[发明专利]恩替卡韦分散片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种恩替卡韦制剂，具体而言，涉及一种恩替卡韦分散片及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是一种具有抗乙肝作用的鸟嘌呤核苷酸类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，该三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时，作用较持久。

恩替卡韦的口服剂型包括软胶囊、分散片、滴丸等。各种剂型中，恩替卡韦的含量比例均较小，例如单剂中的含量为0.5mg。一方面，如此低的剂量通常使得各种制剂中，尤其是分散片中的有效成分含量在各单剂之间难以保持恒定(事实上，《药典》针对小剂量的口服固体制剂特别要求检查其含量均匀度)。另一方面，该较低的剂量在药剂学中需要按等量递加方法混合原料，而这种加入方法由于操作繁琐很难形成规模化生产。

例如，中国专利申请CN 101069687公开了一种恩替卡韦分散片及其制备方法，其分散片的原料药比例低，采用常规的等量递加方法制备。但这种分散片的含量均匀度并不好；并且等量递加制备方法的操作也过于繁琐。专利申请CN 1732944A公开了另一种恩替卡韦分散片，然而其依然采用了常规的等量递加方法，而上述含量均匀度的问题也没有得到解决。

因此，需要提供一种含量均匀、分散均匀的恩替卡韦分散片。还需要提供一种工艺简单及可规模化生产的制备恩替卡韦分散片的方法。

发明内容

本发明人在实验过程中意外地发现，恩替卡韦在水醇-粘合剂混合溶液中的溶解良好。通过这种方式，可以简化分散片的制备方法，同时获得含量均匀度良好的恩替卡韦分散片。

由此，本发明提供了一种新的恩替卡韦分散片，包括恩替卡韦以及粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂，其含量均匀度(A+1.8S)不高于10.0。

另一方面，本发明提供了一种制备上述恩替卡韦分散片的方法，包括以下步骤：

1)将粘合剂溶于水醇溶液中，并将恩替卡韦溶于该溶液；

2)将步骤1)的溶液与填充剂和崩解剂混合均匀、制粒、干燥；

3)加入其余的辅料混合均匀，压片即得。

本发明的恩替卡韦分散片的含量均匀度良好。并且其制备方法相比于常规的等量递加法简单易行，可规模化生产。

具体实施方式

本说明书中，所使用的术语“含量均匀度”与《中国药典》2000版二部附录X中记载的该术语的定义相同，是指每片分散片中恩替卡韦含量偏离标示量的程度。

本说明书中，所使用的术语“分散均匀性”与《中国药典》2005版二部片剂项下分散片的分散均匀性的定义相同，是指取分散片2片、置于20℃±1℃的100ml水中振摇直至全部崩解并通过2号筛的时间。

本说明书中，所使用的表述方式“和/或”是指“和”或“或”的情形之一；例如“填充剂和/或崩解剂”指下列情形之一：填充剂和崩解剂、填充剂或者崩解剂。

一方面，本发明提供一种恩替卡韦分散片，包括恩替卡韦以及粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂，其含量均匀度(A+1.8S)不高于10.0，优选不高于6.5，更优选不高于5.0。

进一步地，本发明提供了一种恩替卡韦分散片，包括恩替卡韦以及粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂，其含量均匀度(A+1.8S)不高于10.0，分散均匀性为不超过55秒，优选不超过42秒。

本发明的恩替卡韦分散片中，粘合剂可选自HPMC(羟丙基甲基纤维素)和PVP(聚乙烯吡咯烷酮)，其含量为1-10重量％。优选PVP。

本发明的恩替卡韦分散片中恩替卡韦的含量优选为0.1-1重量％，更优选0.5-1重量％。

常用于片剂的任何一种崩解剂均可用于本发明的恩替卡韦分散片。或者，也可使用两种以上崩解剂的组合。其实例包括，例如，交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、Tween-80等。优选地，崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其组合。

崩解剂的加入量可容易地由本领域技术人员确定。优选加入量为5-20重量％。

常用于片剂的任何一种填充剂均可用于本发明的恩替卡韦分散片。其实例包括，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、预胶化淀粉、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。优选地，填充剂为乳糖、微晶纤维素或其组合。

在本发明中，填充剂的加入量为片剂的常规用量。优选加入量为50-90重量％。