[发明专利]阿加曲班及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及化学合成药物的制备方法，更具体的说是一种阿加曲班的合成方法。

背景技术

脑卒中(Stroke)是脑中风学名，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。临床表现以猝然昏扑、不省人事或突然发生口眼歪斜、半身不遂、舌强言蹇、智力障碍为主要特征。脑中风包括缺血性中风(短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、脑栓塞)、出血性中风(脑出血、蛛网膜下腔出血)、高血压脑病和血管性痴呆四大类。根据统计我国每年发生脑中风病人达200万。发病率高达120/10万。现幸存中风病人700万，其中450万病人不同程度丧失劳动力和生活不能自理。致残率高达75％。如常见的导致患者遗留语言、感觉或运动功能障碍，需长期住院和家人照顾，给社会和家庭带来严重的经济问题，更为严重的患者则可危及生命。在我国每年大约有300万人发生卒中，近年还呈上升趋势，且缺少急性期治疗药物。因此，充分认识脑中风的严重性，提高脑中风的治疗与预防水平，降低脑中风的发病率、致残率和死亡率是医药工作者的当务之急。

阿加曲班(Argatroban)是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物，具有如下的优点：(1)直接凝血酶抑制剂，对凝血酶具有高度的亲和性，选择性抑制凝血酶(2)分子量小，不但灭活血液中游离状态的凝血酶，而且还能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血栓(3)与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程。起效快，停药后很快恢复的特点使得阿加曲班即便过量也很快自然恢复凝血功能(4)作用不依赖于体内的抗凝血酶，极低浓度时即可抑制由凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板聚集。因此它比肝素有更好的抗凝和抗血栓作用，可在发病48小时内用药，治疗有效率高，副反应发生率低。

阿加曲班其化学名称为：(2R，4R)-4-甲基-1-[N²-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物。化学结构式为：

阿加曲班于1970年由日本三菱化学研究所(三菱制药株式会社)首先合成。先被日本批准治疗外周血栓病和急性脑卒中。后被美国、法国和英国几家制药公司购买许可，陆续被美国FDA批准用以肝素诱发的血小板减少症和血栓综合症。阿加曲班在症状改善及总有效率方面在抗血栓药中处于领先地位，其安全性与高效性为广大脑卒中患者带来了希望。阿加曲班的问世为急性缺血性脑卒中的治疗提供了一个新方案。

关于阿加曲班(Argatroban)的制备方法，目前文献报导的合成路线有2条，第一条路线[EP8746；US4258192；US4201863；JP8115267]。它是以4-甲基哌啶为起始原料先制备中间体(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。然后先与用t-BOC保护氨基的硝基L-精氨酸缩合，再与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班。此条路线合成工艺复杂，操作过程需在氮气保护下进行，原料中有剧毒气体光气，操作难度较大，不适合工业化生产。

第二条路线[US 4,117,127；JP 02-212473；EP 823430；EP 8746；J·C·SPerk Trans 1 1981(5)；JP 02-212473]。它是用硝基L-精氨酸先与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合后再与中间体(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合，然后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班。此合成路线尽管工艺方法相对简单，原料易得到，但在N²-(3-甲基-8喹啉磺酰基)-N^G-硝基-L-精氨酸(羧化物)与(2R，4R)4MPE的缩合反应中，文献采用的方法是先将羧化物制备为酰氯化物而后再进行缩合，该方法使用的酰氯化试剂为三氯氧磷、三氯化磷等等，其具有刺激性臭味，易吸潮，在潮湿空气中剧烈发烟，污染环境，对人体的呼吸道刺激较大，可引起刺激症状及眼和皮肤灼伤。且采用此方法，操作复杂，收率较低，成本较高，特别不适合大规模的工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服上述方法中的缺点与不足，提供一种阿加曲班的制备方法，它是对第二条路线中的L-精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合后的侧链与中间体(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合方法的重要改进。采用缩合剂：叠氮化磷酸二苯酯、氰代磷酸二乙酯、氯代磷酸二乙酯或溴代磷酸二乙酯等缩合剂在低温至室温条件下直接进行缩合，简化了操作，减少了污染，更有利于工业化生产。