[发明专利]一类喜树碱衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类喜树碱衍生物的制备方法和在抗肿瘤治疗中的应用。

背景技术

1966年，喜树碱以它显著的抗肿瘤活性被研究天然产物的美国科学家MonroeE.Wall等人发现以来，在过去38年的时间里，药物化学家们在喜树碱的结构修饰上作了大量工作，美国、日本、英国、加拿大等国家都积极投入到喜树碱衍生物的研究开发中，并取得了巨大成就，大量的喜树碱衍生物被设计合成，先后有两个喜树碱衍生物Topotecan、Irinotecan已经被批准为抗肿瘤药物在全球各地上市，其它十几个喜树碱衍生物正处在临床研究开发的不同阶段。喜树碱衍生物显示出卓越的抗肿瘤活性，在作为抗癌药物是很有用的，但由于它的副作用在临床应用中受到严格的控制。众所周知，喜树碱、10-羟基喜树碱和7--乙基-19羟基喜树碱等有抗肿瘤活性，临床用于治疗胃癌、肠癌、膀胱癌、肺癌和白血病，但却会引起骨髓抵制、呕吐、腹泻和严重出血等副作用。如：Iinothecan[CPT-11]投入市场，在临床应用中显示潜在抗肿瘤活性，但与其它的抗肿瘤药物一样，显示出剧烈的毒性，导致CPT-11的治疗作用受到限制。[参见《癌和化学疗法》21卷第709页]。

喜树碱难溶，光热不稳定，副作用大。喜树碱、10-羟基喜树碱和7-乙基10羟基喜树碱等不溶于水和众多有机溶剂。为了提高喜树碱类似物抗肿瘤活性，同时增加其稳定性和水溶性，增加生物利用度，尽可能地降低其毒副作用，对具有严重副作用的喜树碱和10-羟基喜树碱、7-乙基10-羟基喜树碱进行修饰研究，寻找水溶性好，稳定，毒副作用小，有效地将所需量的喜树碱类药物传递到靶组织。

发明内容

本发明的目的在于提供一种充分保持喜树碱抗肿瘤的药理活性，解决其溶解度差，光、热不稳定，毒副作用大等问题的喜树碱衍生物。

本发明的另一目的是提供该类喜树碱衍生物的制备方法。

为了完成本发明的目的，发明人进行了大量创造性的研究，在充发保持喜树碱抗肿瘤的药理活性前提下，解决其溶解度差，光、热不稳定，毒副作用大等问题，最终发现了可通过喜树碱衍生物10位羟基与卤代烷反应生10位卤代烷取代的喜树碱衍生物，及通过喜树碱20位羟基与卤代羧酸反应生成20位酯化喜树碱衍生物。该衍生物再与含氮杂环成盐或与含氨基的化合物进行化学修饰形成具有活性的喜树碱衍生物，或采用权利要求8所述的制备方法2得到具有所需药理作用的新的水溶性喜树碱衍生物。

本发明新的喜树碱衍生物用下述通式(I)、(II)、(III)表示：

其中R₁是氢、乙基。

其中R₂是氢、硝基。

其中R₄是氢、羟基。

其中R₃是

以上吡啶及其间位和对位取代的衍生物。

其中R₃是

以上五、六元含氮杂环化合物。

其中R₃是

其中R₃是

-NH₂

-OH

-NH(CH₂)mOH

m＝1，2，3，4，5

-NHCH₂COOC₂H₅

其中n为2、3、4的烷基链，结构为-CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂CH₂-。

本发明新的水溶性喜树碱衍生物的制备方法1：

i其特征在于将式(IV)所示的喜树碱衍生物

其中

R₁的定义同权利要求2；

R₂的定义同权利要求3；

R₄的定义同权利要求4；

与式(V)所示的卤代烷或与式(VI)所示的卤代羧酸反应

BrCH₂CH₂Br，BrCH₂CH₂CH₂Br，BrCH₂CH₂CH₂CH₂Br；

(V)