[发明专利]替普瑞酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种替普瑞酮的合成方法，属于医药和精细化工领域。 

背景技术

替普瑞酮(teprenone)，化学名为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮，为(5E，9E，13E)和(5Z，9E，13E)几何异构体(3:2)的混合物，为无色到浅黄色、有特殊香味的油状液体。 

替普瑞酮对各种实验性溃疡及胃粘膜病变有较强的抗溃疡作用和胃粘膜病变的改善作用，可促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌，可促进胃粘膜损伤的治愈，可以提高胃粘膜中前列腺素的生物合成能力，改善胃粘膜血流，适于治疗急性胃炎、胃溃疡等。 

替普瑞酮主要经过两种不同的合成前体经过不同的合成途径进行合成(JP53145922，US4814353)：(1)香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烃基酯进行常规的Carroll反应；(2)1-卤代-3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯与乙酰乙酸烃基酯的钠盐发生取代反应，接着皂化并脱羧得到替普瑞酮。但是，这两篇专利在给出实施例中并无合成替普瑞酮的相关内容。 

替普瑞酮是(5E，9E，13E)和(5Z，9E，13E)几何异构体(3:2)的混合物，这就要求合成替普瑞酮的合成前体必须严格符合一定的立体构型，即香叶基芳樟醇为(6E，10E)异构体，而1-卤代-3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯必须为(2E，6E，10E)和(2Z，6E，10E)两种异构体比率为3:2的混合物。 

(6E，10E)—香叶基芳樟醇由(5E，9E)—法呢基丙酮与乙烯基卤化镁反应得到。 

关于(5E，9E)—法呢基丙酮的合成，日本TAKASAGO香料公司(JP2004726)用橙花叔醇经Carroll反应得(5E，9E)—及(5Z，9E)—法呢基丙酮混合物后，在适当溶剂中经深度冷冻分离出纯度90％左右的(5E，9E)—法呢基丙酮，母液除去溶剂后用硒催化异构化，再进行深度冷冻结晶分离具有一定纯度的(5E，9E)—法呢基丙酮，如此反复。 

上海三维制药厂则将由橙花叔醇经Carroll反应得到的法呢基丙酮(5E，9E)及(5Z，9E)两种异构体混合物经过真空精馏进行分离出(5E，9E)异构体，余下的混合物用硒催化异构化，然后进行再一次的真空精馏，如此反复(陈海荣，胡宗琳。中国医药工业杂志2004，35(8)，449-450)。由于两种顺反异构体沸点相差很小，实际上很难实现；确实，该路线没有实现工业化。 

合成全反式的替普瑞酮也有报道，一种方法是通过生物合成全反式香叶基香叶醇(Saucy，G.；Cohen，N.WO2002003981)，另一种方法是以香叶醇和乙酸香叶酯为原料经过多达八步反应得到全反式替普瑞酮(黄栋，陈志荣，尹红。化学试剂，2005，27(11)，641-642)。但是，全反式的替普瑞酮与市场上的替普瑞酮药品构型不一致。

本发明合成路线只涉及五个反应步骤、路线不长，而且可以采用“一锅法”简化操作程序、减少了繁琐又易产生“三废”的后处理，可以简化到只需要三个反应瓶来完成，此外，反应粗产物不必经过严格纯化而可以直接用于下一步的反应，原料(2E，6E)-法呢醇易得，反应条件温和，产率较高，有希望实现工业化生产。 

发明内容

本发明的目的是提供一种替普瑞酮的合成方法。 

本发明的替普瑞酮的合成路线由短短的五步反应构成，如下所示。本发明采用“一锅法”的技术进行简化合成工艺，第2步和第3步，或者第1步至第3步，可以在“一锅”内完成连续的两步或三步反应。此外，除了最后一步需要进行严格精馏以获得符合药品上市标准外，其余的反应混合物只需要经过简单后处理就可以用于下一步反应。这些技术的使用，大大简化了反应工艺，降低了物耗能耗，降低了成本，从而，使得这些技术适于工业化生产。 

1)(2E，6E)-法呢醇与磺酰氯或者磺酸酐反应得到(2E，6E)-法呢醇磺酸酯。 

2)(2E，6E)-法呢醇磺酸酯与乙酰乙酸酯钠盐反应生产(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四碳-4，8，12-三烯酸烃基酯。 

3)(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四-4，8，12-三烯酸烃基酯在碱溶液中皂化脱羧得到(5E，9E)-法呢基丙酮。 

4)(5E，9E)-法呢基丙酮与乙烯基金属化合物反应得到(6E，10E)-香叶基芳樟醇。