[发明专利]一种核苷类化合物的修饰合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种核苷类化合物修饰的新颖合成方法，通过酰化反应快速、高效地合成新型核苷类化合物。

技术背景：

核苷类化合物在小分子药物中占有重要的地位。许多药物分子就是由核苷类化合物组成。目前市场不少抗爱滋病药、抗肝炎的药(如齐多夫定，拉米夫定、利巴韦林、泛昔洛韦、阿地福韦、恩地卡韦等)都是核苷类化合物，具有不错的疗效。

在自然界中仅有少数的几种核苷类化合物(腺苷、鸟苷、尿苷、胞苷、胸苷)是大量存在的，大多数核苷类化合物是通过以天然的核苷类化合物为原料，经过一系列的化学反应(如酰化、烷基化、胺化等)修饰合成得来的。有通过对鸟苷上N的衍生化制备仪系列的核苷用于RNA片断的合成。也有通过对腺苷、鸟苷上N的修饰合成出用于Z-型的DNA片断。由于核苷类化合物本身特有的一些性质(如极性非常大；化合物不稳定等等)，使得核苷类化合物不像常规的化合物那样简单、方便地制备得到。

由于大多数核苷类化合物的极性非常大，水溶性非常强，检测困难，而且稳定性差，目前通过酰化反应合成核苷类化合物大都通过柱层析分离，或色谱分离才能得到较纯的产品，而且大部分的分离收率都不高。目前有对腺苷衍生化时，先将氨基水解、氯代、再亲核取代，经过一系列的保护与脱保护，而且大多数中间体需要经过柱层析或色谱分离才能得到较纯的化合物，这样不仅费时，而且也很难扩大它的适用范围。

发明内容：

本发明的目的是：开发一种简单方便经济的新型核苷类化合物的修饰合成方法，主要解决现有合成方法存在的后处理复杂、分离纯化困难，产率低，合成成本高，适用性不广等技术问题。

本发明的技术方案：一种核苷类化合物的修饰合成方法，以天然的核苷为原料，用吡啶作为碱，先后与三甲基氯硅烷、酰氯反应生成三甲基硅醚保护的核苷中间体，然后用三氟乙酸反应得到N-酰基核苷类化合物。

反应式中R代表芳香基、杂环芳基或烷基，碱基为胞嘧啶、腺嘌呤或鸟嘌呤，PY为吡啶，Y为氢或羟基。

第一步反应中所用的溶剂为二氯甲烷。三甲基氯硅烷(TMSCL)与核苷的摩尔比为5∶1；第二步加入的酰氯(RCOCL)与核苷的摩尔比为5∶1；第三步加入三氟乙酸(TFA)，用量为5当量，产物直接从反应液中析出。

第一步反应温度为常温，反应时间为4小时。第二步反应温度先为冰浴，反应时间为半小时。然后为常温，反应时间为16小时。第三步反应温度为常温，反应时间为半小时。

本发明的有益效果：

本发明从天然易得的核苷作为原料，通过酰化反应，不需柱层析，经过简单的萃取、洗涤就能获得非常纯的产物。本工艺简洁，纯化分离方法简便。降低了文献中需要柱层析带来的分离难度，大大提高了分离收率(80～90％)，扩大了本合成路线的应用范围，从而有效地降低了成本。本发明可以运用于新型核苷类化合物的大量合成。

具体实施方式：

实施例1～4

表1：以胞苷为原料进行衍生化的反应总结4a-d

a：分离收率    b：HPLC纯度

典型反应步骤：第一步，将胞苷(243mg，1mmol)悬浮于干燥的20mL二氯甲烷和5mL吡啶中，然后滴加三甲基氯硅烷(540mg，5mmol)，室温下搅拌4小时；第二步，将反应液用冰浴冷却，然后滴加苯甲酰氯(700mg，5.0mmol)，先在冰浴搅拌半小时，再升至室温搅拌过夜。反应液分配于100mL二氯甲烷和30mL水中，分离的有机相用水洗涤(2×30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩。第三步，将得到的粗品溶于20mL乙醚中，然后滴加三氟乙酸(6M，二氯甲烷溶液，5mL)。反应液在室温下搅拌半小时。将反应液中析出的固体收集过滤，干燥得到产物。

4a.核磁共振氢谱¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δppm：11.24(br s，1H)，8.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝6.9Hz，1H)，5.79(d，J＝3.0Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.80(m，1H)，4.78(m，1H)，4.01-3.95(m，2H)，3.90(m，1H)，3.76(dd，J＝12，2.7Hz，1H)，3.60(dd，J＝12，2.7Hz，1H)MS(m/z，ESI)：348；HPLC 纯度：98％；产率：87％