[发明专利]2′－羧基－4′－氟联苯杂螺环酮化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种2’-羧基-4’-氟联苯衍生物及其制备和应用，具体地说涉及一种2’-羧基-4’-氟联苯杂螺环酮化合物及其制备和应用。

背景技术

肾素-血管紧张素系统(RAS)中由于血管紧张素II(AngII)的存在导致其在血压的调节过程中起着相当重要的作用，因此被作为降压治疗的靶点受到广泛的研究。

自1994年，Dupont小组研发了第一个非肽类且具有口服活性的血管紧张素II受体(AT1亚型)拮抗剂氯沙坦(Losartan)之后，一系列类似的血管紧张素II受体拮抗剂相继被开发上市。如1996年12月上市的缬沙坦(valsartan)、1997年9月和12月分别上市的伊贝沙坦(Ibersartan)和伊普沙坦(Eprosartan)、1998年6月和11月分别上市的坎地沙坦(Candesartan)和替米沙坦(Telmisartan)，2002年4月上市的(Olmesartan)等。

氯沙坦结构大致可以分三部分组成：联苯基、咪唑基以及四氮唑基团。这三部分基团在和受体的结合中起着不同的作用。而对于此类结构的大部分研究主要集中于对咪唑基的修饰，例如1997年上市的伊贝沙坦(irbesartan)。在伊贝沙坦(irbesartan)的结构中，采用了大体积的烷基代替氯沙坦结构中的氯原子，使药物与AT1受体结合时占据更大的疏水空间；同时在伊贝沙坦(irbesartan)结构中，咪唑环上的羰基类似于氯沙坦的CH₂OH基团，同样能够与AT1受体相互作用形成氢键。

另外，四氮唑在合成和代谢上存在一定的缺陷，如合成四氮唑需要用到毒性的易爆原料叠氮化钠；四氮唑在体内容易以葡萄糖苷酸的形式被代谢，从而导致药物在体内的存在时间缩短，因而需要采用别的基团来取代四氮唑基团。

发明内容

本发明的目的是提供一种2’-羧基-4’-氟联苯杂螺环酮化合物及其制备和应用。通过基于伊贝沙坦(Irbesartan)的结构，在结构中用羧基替代四氮唑基团，增加药物在体内的存在时间，同时羧酸取代的联苯原料易得，制备简单，可以大大降低成本，同时又可以保证了联苯邻位酸性基团的存在，不影响药物的活性。另外，在联苯环上又引入F原子，利用F原子的吸电子效应影响苯甲酸的酸性，增强生物活性。

本发明的原理是利用氟原子强的吸电子作用影响联苯羧酸的酸性，同时含氟有机化合物具有较高的脂溶性和疏水性，能促进化合物在生物体内的吸收和增加传递速度，使其生理作用发生变化。

本发明的2’-羧基-4’-氟联苯杂螺环酮化合物的制备方法，是通过Suzuki偶联合成2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基联苯，然后用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代后和杂螺环酮反应，生成化合物I，具体反应方程式如下：

本发明的2’-羧基-4’-氟联苯杂螺环酮化合物，是2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮，结构如下所示：

该化合物，是一类血管紧张素II受体拮抗剂，其熔点为158～160℃，易溶于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂。

本发明的2’-羧基-4’-氟联苯杂螺环酮化合物的制备方法，具体包括以下步骤：1)合成2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基联苯

反应瓶中加入25～30mmol 4-甲基苯硼酸、30～35mmol 2-溴-5-氟苯甲酸甲酯，和过量K₂CO₃、催化量的Ph₃P和Pd(OAC)₂，同时加入140～150mL体积比为4∶1的1，4-二氧六环和水的混合溶剂，95～110℃加热回流1.5～2.5小时，分离有机相，浓缩后柱层析分离，得2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基联苯；

其中，K₂CO₃与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是6～8∶1，催化剂Ph₃P与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是0.6～0.8∶1，催化剂Pd(OAC)₂与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是0.4～0.6∶1，

柱层析分离中的填充剂为硅胶H，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例范围为150∶1～100∶1；

2)合成4’-氟-4-甲基联苯-2’-甲酸