[发明专利]2′－羧基－4′－氟联苯杂螺环酮化合物及其制备和应用

权利要求书

1.一种2’-羧基-4’-氟联苯杂螺环酮化合物，其特征在于：该化合物是2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮，其结构为：

其熔点为158～160℃。

2.一种2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮的制备方法，包括以下步骤：

1)合成2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基联苯

反应瓶中加入25～30mmol4-甲基苯硼酸、30～35mmol2-溴-5-氟苯甲酸甲酯，和过量K₂CO₃，催化量的Ph₃P和Pd(OAC)₂，同时加入140～150mL体积比为4∶1的1，4-二氧六环和水的混合溶剂，95～110℃加热回流1.5～2.5小时，分离有机相，浓缩后柱层析分离，得2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基联苯，其中，K₂CO₃与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是6～8∶1，催化剂Ph₃P与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是0.6～0.8∶1，催化剂Pd(OAC)₂与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是0.4～0.6∶1；

2)合成4’-氟-4-甲基联苯-2’-甲酸

反应瓶中加入10～12mmol2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基联苯、30～35mmol氢氧化钠、甲醇20～30mL、水10～15mL，55～65℃加热回流4.5～5.5小时后，旋干甲醇，水相用乙醚萃取，弃去有机相，水相加稀盐酸中和，得4’-氟-4-甲基联苯-2’-甲酸；

3)合成2’-叔丁氧羰基-4’-氟-4-甲基联苯

反应瓶中加入8.0～8.5mmol的4’-氟-4-甲基联苯-2’-甲酸和15～20mL的CH₂Cl₂，冰浴下滴加10～12mmoL草酰氯，室温搅拌3～4小时，旋干反应液，加入20～25mL无水四氢呋喃，冰浴下滴加8.0～8.5mmol叔丁醇钾，滴加完毕后室温搅拌1～2小时，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，柱层析分离得产物；

4)合成2’-叔丁氧羰基-4’-氟-4-溴甲基联苯

反应瓶中加入3.5～4.0mmol的2’-叔丁氧羰基-4’-氟-4-甲基联苯、3.8～4.2mmol N-溴代丁二酰亚胺、0.50～0.55mmol偶氮二异丁腈、20～30mL环己烷，75～85℃加热回流3～4小时反应后，冷却，抽滤，固体用二氯甲烷洗涤，收集有机相，旋干后柱层析分离；

5)合成2-正丁基-3-{[2’-叔丁氧羰基-4’-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮

氮气保护下，2.6～2.7mmol的2-正丁基-1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮、质量浓度为60％的氢化钠6～7mmol、无水四氢呋喃10～20mL，45～55℃搅拌0.5～1小时，冷却后滴加0.09～0.11mol/L2’-叔丁氧羰基-4’-氟-4-溴甲基联苯的四氢呋喃溶液20～25mL，滴毕，继续反应2.5～3.5小时后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥后柱层析分离；

6)合成2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮

反应瓶中加入0.6～0.7mmol的2-正丁基-3-{[2’-叔丁氧羰基-4’-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮、1～2mL的CF₃COOH、2～4mL的二氯甲烷，室温搅拌1.5～2.5小时，除去溶剂，加入乙醚，得2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮。

3.根据权利要求2所述的一种2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，柱层析分离中的填充剂为硅胶H，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例范围为150∶1～100∶1。