[发明专利]一种醋酸曲安奈德微粒及其制备方法和药物组合物

说明书

技术领域

本发明特别涉及一种醋酸曲安奈德微粒及其制备方法和药物组合物。

背景技术

醋酸曲安奈德注射液为临床上常用的糖皮质激素类药物。适用于各种皮肤病，过敏性鼻炎，关节痛，支气管哮喘，肩周炎，腱鞘炎，滑膜炎，急性扭伤，类风湿性关节炎等。

醋酸曲安奈德注射液为混悬注射剂。目前醋酸曲安奈德在制剂预处理中采用二甲基甲酰胺溶媒结晶法制得醋酸曲安奈德微粒。其工艺包括以下步骤。

1.将注射用水冷却至5℃以下。

2.将二甲基甲酰胺加热至60℃以上，投入醋酸曲安奈德，搅拌使其全溶，过滤。

3.将滤液滤过，一次加于冷却至5℃以下的注射用水中，搅拌。

4.加完后使混合液温度保持在15℃以下，继续搅拌30分钟，随即停止搅拌。

5.将水和结晶物的混合物过滤。结晶用滤过的注射用水反复洗涤。

6.将微粒结晶均匀置于清洁的盘中，真空干燥。干燥后气流粉碎即得醋酸曲安奈德微粒。可配制醋酸曲安奈德混悬注射剂。

然而，目前的工艺存在以下几个主要缺点。(一)不易控制结晶形态。(二)5％左右结晶粒度大于50微米。(三)气流粉碎可能导致部分微粒理化性质改变。(四)所制混悬注射剂贮存中有涨晶现象。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的醋酸曲安奈德微粒的制备方法存在的缺陷，提供一种新的醋酸曲安奈德微粒及其制备方法和药物组合物，与现有工艺相比，该方法具有可控性强、制剂稳定、操作简便等优点。

本发明人对醋酸曲安奈德微粒工艺进行了深入研究，根据醋酸曲安奈德微粒的理化特性，首次在醋酸曲安奈德微粒制备工艺中采用微粒结晶联合结晶接种法技术手段，并且进一步对微粒结晶法进行了优化，从而开发出了一种可控性强、制剂稳定性高的醋酸曲安奈德微粒制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种醋酸曲安奈德微粒的制备方法，包括以下步骤：

1)用乙醇水溶液将醋酸曲安奈德加热溶解后自然冷却，得针状结晶，用注射用水洗去结晶上的乙醇后烘干，然后将结晶加入0℃～10℃的注射用水中；

2)将二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液，线状滴加于步骤1)所得的0℃～10℃的注射用水混合液中，边滴加边搅拌，保持混合液温度0℃～15℃，继续搅拌1～30分钟，得水和结晶的混合物；

3)按照常规，将步骤2)所得的水和结晶的混合物过滤，将过滤后所得结晶真空干燥。

根据本发明，步骤1)用乙醇水溶液将醋酸曲安奈德加热溶解，然后自然冷却，得针状结晶，用注射用水洗去结晶上的乙醇后烘干，然后将结晶加入0℃～10℃的注射用水中。其中，所述的乙醇水溶液的重量百分浓度较佳的为75％-95％。较佳的用常温条件(10℃～30℃)的注射用水洗去结晶上的乙醇。所述烘干优选在100℃烘干。然后醋酸曲安奈德结晶加入注射用水中，作为下一步结晶的晶核，添加量较佳的为步骤2)注射用水中最终所得的醋酸曲安奈德微粒量的千分之一到百分之一，注射用水的温度为0℃～10℃，优选0℃～5℃。

根据本发明，步骤2)将二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液，线状滴加于步骤1)所得的0℃～10℃的注射用水混合液中，边滴加边搅拌，保持混合液温度0℃～15℃，继续搅拌1～30分钟，得水和结晶的混合物。其中，所述的二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液可以是常规的用二甲基甲酰胺加热至60℃以上溶解醋酸曲安奈德所得的溶液，该溶液不需饱和，然后过滤所得的滤液，去除溶液中可能析出的结晶。所得的滤液线状滴加于步骤1)所得的0℃～10℃，优选0℃～5℃的注射用水混合液中，所述的线状滴加较佳的滴加速度约为100ml/min，搅拌转速为120转/min。线状滴加方式比一次性加入方式所制得的结晶粒径均匀、细小。醋酸曲安奈德的滴加量与注射用水的重量比较佳的为1∶35～1∶80，更佳的为1∶45～1∶60。继续搅拌时混合液温度保持0℃～15℃，较佳的为0℃～10℃，更佳的为0℃～5℃。继续搅拌的时间为1～30分钟，优选5分钟。本发明所述的搅拌方式和速度可以是本领域的常规方法。

根据本发明，步骤3)按照常规将步骤2)所得的水和结晶的混合物过滤，将过滤后所得结晶真空干燥。其中，步骤3)所述的方法都可以是本领域的常规技术。较佳的，过滤后的结晶可用滤过的常温条件(10℃～30℃)的注射用水反复洗涤，洗去残存在结晶上的溶剂。所述的真空干燥较佳的为两次干燥法，真空度均为-0.06MPa条件，初次干燥温度在120℃-130℃，时间2小时，最终干燥温度范围160℃-170℃，5小时。真空干燥后即得醋酸曲安奈德微粒，可用于配制醋酸曲安奈德混悬注射剂。