[发明专利]一种制备手性1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法。 

背景技术

盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron)，商品名阿乐喜(Aloxi)，属于5-HT₃ 受体拮抗剂，用于预防在实施中度或高度致呕吐性化疗方案时所引起的急性和迟发性呕吐。由瑞士Helsinn公司研发，2003年9月在美国首次上市。2006年该药全球销售额达到2.5亿美元。该药的特点是剂量低，作用时间长，毒副作用小，在止吐药物中占据重要地位。 

文献US5510486报道盐酸帕洛诺司琼关键中间体(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的合成是通过拆分的方法，以奎宁为拆分剂拆分消旋的1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸得到单一的光学异构体，拆分收率28.3％。该路线操作繁琐，收率较低，成本较高，不利于实现大量生产。 

文献Tetrahedron：Asymmetry 12(2001)669-675报道一种利用三氧化铬/硫酸氧化1，2，3，4-四氢-1-萘甲醛制备1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法，收率85％，但产物需要用HPLC分离得到，且使用三氧化铬氧化剂环境污染严重。 

发明内容

因此，本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、收率高、操作简便的手性l，2，3，4-四氢-1-萘甲酸，尤其是(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸(盐酸帕洛诺司琼关键中间体)的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于工业化操作的合成方法。 

本发明通过以下技术方案来实现： 

提供一种制备手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法，该方法是将手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇在氧化剂存在下于溶剂中进行反应，得到手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸： 

本发明所述制备方法具体包括如下步骤： 

将手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇和氧化剂按一定摩尔比在溶剂中于一定温度下反应至底物反应完全。目标产物手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸，收率达80％以上，产物比旋度与文献值相当。 

所述的氧化剂可以选自三氧化铬、硝酸或高锰酸钾等化合物，也可以选自2，2，6，6-四甲基氮氧自由基哌啶类化合物与三氯异氰脲酸、次氯酸钠、次溴酸钠、亚氯酸钠、溴化钠或溴化钾等化合物的组合体系，优选为2，2，6，6-四甲基氮氧自由基哌啶类化合物与三氯异氰脲酸、次氯酸钠、次溴酸钠、亚氯酸钠、溴化钠或溴化钾等化合物的组合体系。 

所述的溶剂可以选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、水或缓冲溶液，也可以是上述溶剂的混合物。 

所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液。 

所述的溶剂用量优选为5-100ml溶剂溶解1g手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇，更优选为10-50ml溶解1g手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇。控制溶剂用量有助于缩短反应时间并减少杂质生成。 

手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇和氧化剂按摩尔比优选为1∶1.5～3，更优选为1∶2。 

本发明方法的反应温度为-100至100℃，优选-80-50℃；反应时间为20分钟至20小时，优选20分钟至40分钟。 

采用本发明的方法制备手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸具有以下优点： 

1.本发明中所使用的原料、试剂价廉易得，成本低。 

2.本发明中所使用的方法条件温和，收率高。 

3.本发明中所使用的方法路线简短、操作简便，适于工业化生产。 

综上所述，本发明采用了一条操作简便，成本低廉的制备方法，使用价廉易得原料氧化得到所需的目标产物，反应条件温和，产物易于分离提纯，易于实现规模化生产。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。 

实施例1 

(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的制备