[发明专利]莫达非尼含氟类似物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种莫达非尼含氟类似物及其合成方法，属医药化学技术 领域。

背景技术

莫达非尼(modafinil)是一种非苯丙胺类的新型中枢神经兴奋剂。

化学名称：2-二苯甲基-亚磺酰基乙酰胺

分子结构式：

CAS号：[68693-11-8]

分子式：C₁₅H₁₅NO₂S

分子量：273.36

1993年，莫达非尼由L.Lafon实验室首先发现，1994年首次以modiodal 的商品名在法国上市，此后陆续在英国、日本、意大利、墨西哥上市。1998 年FDA批准用于治疗发作性睡病，商品名是provigil，是第一个用于治疗 嗜睡症的药物。莫达非尼作为治疗嗜睡和发作性嗜睡病人的药物，其有效 率大约为70％，具有安全、可耐受性极好、副作用很小等特点，特别是不 干扰病人试验室参数和肝功能指标。莫达非尼能使嗜睡病人在学校、家庭、 社会及职业工作中苏醒，并接近正常人。鉴于莫达非尼促醒作用和较小的 副作用，引起了各国军事医学研究人员，特别是航空军事医学工作者的高 度重视。法国空军在海湾战争中已成功使用了莫达非尼作为飞行人员的抗 疲劳和中枢兴奋药，并在飞行员救生物品中装备该药来确保48小时有警觉 状态。

在氟元素被发现的100多年时间中，含氟化合物在工业、农业、医药 等各种领域得到了广泛的应用，特别是低氟代具有生理活性化合物的应用 和研究成为一个非常热门的话题。

对具有生物活性的含氟药物化学的系统研究始于上世纪50年代。1954 年，Fried在研究可的松(cortisone)衍生物的过程中，发现9位氟取代的可 的松衍生物作为糖皮质激素，其活性要比非氟取代的高10～12倍。这一意 外发现促进了当时对这类化合物氟取代衍生物的研究，结果导致了许多具 有应用价值的含氟药物的发现。然而，更具有突破性意义的是上世纪50年 代末合成了以5-氟尿嘧啶(5-FU)为代表的核酸拮抗剂(Nucleic Acid Antagonist)。从那时起化学家们逐渐认识到，在有机分子中选择性的引入氟 原子可使其生理活性发生意想不到的变化，这为具有生物活性的含氟有机 化合物研究奠定了基础，并大大促进了这方面工作的发展。由于引入氟原 子后化合物的亲脂性(lipophilicity)增加，因而含氟化合物在生物体内对膜、 组织等的穿透力强，提高了含氟化合物在生物体中的吸收和输送速度，改 变了人体内部的一些生理作用，所以不少含氟的药物在性能上具有用量少、 毒性低、药效高、抗代谢能力强等特点，从而使其在医药领域应用日益普 遍。迄今已开发的含氟医药非常多，从上世纪50年代氟代甾体类激素开始， 到中枢神经药物氟哌啶醇(haloperidol)，到肾上腺皮质激素药氟羟氢化泼尼 松(triamacinalone)，氟喹诺酮类抗菌药氧氟沙星(Ofloxacin)等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够将二氟亚甲基片断引入到莫达非尼药 物分子结构中，以期发现活性更高的莫达非尼含氟类似物及其合成方法。

本发明莫达非尼含氟类似物的分子结构式如下：

本发明莫达非尼含氟类似物的合成方法，包括以下步骤：

1)将溴二氟乙酸乙酯与乙醚混合并充分溶解后，在冰水浴冷却至0℃ 左右，搅拌下通入干燥的氨气，反应8-9小时后旋蒸除去溶剂，石油醚重结 晶得到溴二氟乙酰胺；

2)将二苯甲硫醇与二甲基亚砜混合并充分溶解后，搅拌下加入NaH， 反应放热，温度降至22℃左右后，缓慢加入溴二氟乙酰胺，搅拌反应10-14 小时后，向反应液中加入氯化铵饱和水溶液调节PH≈7.0，经萃取、洗涤有 机相、干燥、旋蒸除去溶剂后得到二苯甲巯基二氟乙酰胺；

3)将二苯甲巯基二氟乙酰胺与二氯甲烷混合，搅拌下缓慢滴入双氧水， 密闭搅拌9-10小时后，蒸除溶剂，得到的粗品用柱层析去除杂质，再旋蒸 除去溶剂，即得莫达非尼含氟类似物。