[发明专利]3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别是一类3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法。 

背景技术

良性前列腺增生症(Benign prostatic Hyperplasia，BHP)是中老年男性的常见病，一直受到人们的普遍关注。双氢睾酮学说一直作为良性前列腺增生症的发病机理，根据此理论，在寻找BPH治疗药物的过程中，5α还原酶成为筛选药物的作用靶点，其抑制剂亦成为药物研发的热点。5α还原酶(5e-reductase)是依赖还原型辅酶II(NADPH)的膜蛋白酶，其功能为催化睾酮(T)转化为双氢睾酮(DHT)，当DHT在前列腺和皮肤内积累到较高水平后会引起诸多病理变化，如BPH、痤疮、男性秃发、女性多毛等。已知人的5a还原酶有I型和II型两种同功酶。I型酶主要分布于皮肤，II型酶主要分布于前列腺体，通过抑制该酶活性，减少DHT产生，是BHP非手术治疗的主要途径，也是雄激素依赖性疾病的有效治疗手段。非那雄胺和度他雄胺是5α还原酶抑制剂的代表药物，而3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物则是合成5α还原酶抑制剂的重要中间体。 

3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的结构式如下： 

其中R为羟基、甲氧基、叔丁胺基、二乙胺基或者2，5-二三氟甲基苯胺。 

目前3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法主要有以下几种。 

(1)美国专利US4220775提出公开了一种用贵金属试剂Pt作为氢化催化剂，使3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物在冰醋酸中常压催化氢化。其反应式如下： 

该方法后处理比较麻烦，并且贵金属试剂成本较高，难以工业化大批量生产。 

(2)中国药学杂志2004年第39卷第3期第226-228页，作者盛荣和胡永洲，公开了一种非那雄胺的合成研究。其反应式如下： 

该方法采用贵金属试剂10％Pd/C作为氢化催化剂，使3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物在冰醋酸中在5Mpa以上的压力下进行催化氢化。这种方法在操作上具有一定的危险性，同时由于贵金属试剂10％Pd/C价格昂贵使生产成本比较高，因此该工艺生产可操作性不强，也难以工业化大批量生产。 

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种反应温和，成本便宜，适合工业化大批量生产的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法。 

实现本发明目的的技术方案是：一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法，具有以下步骤：①将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物、甲酸以及供氢体试剂在60～101℃的温度下进行氢化反应5～24h，然后减压浓缩去除甲酸，将反应物冲入到冰水中析出结晶，过滤干燥得到粗品；②将粗品加入到重结晶溶剂中进行重结晶即得； 

反应式如下： 

式中：(I)为3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物；(II)为3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物；(I)与(II)中的R相同，且R为羟基、甲氧基、叔丁胺基、二乙胺基或者2，5-二三氟甲基苯胺。 

上述步骤①中所述的供氢体试剂为甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠或者甲酸三乙胺盐。 

上述步骤②中所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯、丙酮、N-甲基甲酰胺、N，N’-二甲基甲酰胺或者N，N’-二甲基乙酰胺，优选乙酸乙酯。 

上述步骤①中所述的3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物与甲酸的重量体积比(g/ml)为1∶5～1∶40，优选1∶25。 

本发明的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物经1，2位脱氢反应即可得到5α-还原酶抑制剂或者中间体。 

本发明具有积极的效果：本发明的制备方法反应温和、成本低，适合工业化大批量生产。 

具体实施方式

(实施例1) 

本实施例为3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸的制备方法，步骤如下： 

①将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸10g、甲酸铵6g以及甲酸250ml加入干燥的反应瓶中，搅拌升温至60℃进行氢化反应24h。然后减压浓缩去除甲酸，将反应物冲入到125ml的冰水中析出结晶，过滤，烘干后得粗品9.6g。