[发明专利]具有高活性成分利用率和定量给药精确度的透皮治疗系统

说明书

透皮治疗系统(TTS)引入治疗中已多年。对于特别是在疼痛治疗 领域中的应用的参考参见文献(B.Asmussen，Transdermale Therapeutische System-Eigenschaften und Anwendungen；In：Likar， Rudolf：Praxis der transdermalen Schmerztherapie，第1版 -Bremen 2002)。

近年来一系列活性成分被引入透皮疗法中，特别是日剂量低于30 mg、甚至还低于5mg的高活性的活性成分：尼古丁、芬太尼、丁丙诺 啡、硝酸甘油、雌二醇、罗替高汀，仅列数例。对全部这些物质都使 用了平面系统，所述系统使用有机硅聚合物、聚异丁烯粘合材料或聚 丙烯酸酯粘合材料的聚合物类中的至少一种。因为通过相应的衍生化 对活性成分的需要做出应对的便利可能性，还因为通常不需其它添加 剂便足以粘附在皮肤上，特别优选使用丙烯酸酯聚合物用于透皮治疗 系统。对此的实例特别是新近引入的Durogesic以及大量普 通芬太尼-TTS，其由Ratiopharm公司和Hexal公司在德国于2005年和 2006年上市。然而也优选用丙烯酸共聚物的聚合原理使其它活性成分 可用于人的皮肤上。例如具有尼古丁(-TTS)、丁丙诺啡 (Grünenthal)和雌二醇(EstradermNovartis)的 透皮治疗系统成功上市。

这种透皮治疗系统的系统构造包含一个或多个层，其中特别是在 早些年尤其考虑通过系统自身来控制给药方面。因此，较早期的典型 构造在粘附层、膜层和储库层间设置有分隔层(Trennung)，其中活性 成分的主要份额包含在储库层中。

所有这些系统共同的是，常常只能透皮给予可利用的活性成分的 很小部分，因此所谓的系统利用率也相对低。这在包含昂贵活性成分 特别是新的合成活性成分如罗替高汀、芬太尼、丁丙诺啡或舒芬太尼 的透皮治疗系统的情况下尤其重要。

达到高活性成分利用率的需求，与粘附力和可制备性所需的粘附 层和储库层的大层厚(涂布量)相矛盾，还与大多数粘合剂材料在达到 透皮使用必需的高热力学活性(接近饱和溶解度)前就溶解高份额活性 成分的特性相矛盾。

对大层厚和活性成分在聚合物中的高饱和溶解度的共同需求导 致大多数透皮治疗系统中遗憾地不希望的高活性成分用量。对于具有 受限制的活性成分利用的透皮系统领域中的现有技术以举例方式例如 提及US 5,240,711，其中描述了添加了其它成分的具有0.1-20％丁丙 诺啡-碱的聚丙烯酸酯基质。US 6,090,405描述了丁丙诺啡的透皮治疗 系统，其包含丙烯酸酯共聚物和在其中包含的交联的丙烯酸聚合物颗 粒。WO 03/018075描述了具有作为活性成分的芬太尼或相关物质的透 皮治疗系统，其包含基于聚丙烯酸酯的基质层。出于更高活性成分利 用率的原因在此选择不含丙烯酸基团的共聚物，因为否则芬太尼和类 似活性成分的通过离子对效应促进的溶解度将被羧基基团过度提高。

WO 03/097020描述了双层系统，其中皮肤侧的层相对远离皮肤的 层具有较小的活性成分亲合性并同时具有较大的层厚。

根据该公开的技术教导的目的是在较长时期内达到恒定的释放 速率。由此只能继续容忍因在溶解更佳的远离皮肤的层中残留的活性 成分引起的低利用率。

EP 1 137 406 B1描述了用于挥发性活性成分，特别是尼古丁的 透皮施用的贴片。所述贴片是两层的，其中远离皮肤的层由含活性成 分的有机硅粘合材料构成，皮肤接触层由丙烯酸粘合剂构成，且这两 个层具有大致相同的厚度。在此指出，在层合并达到平衡后，所述丙 烯酸粘合剂层同样包含一部分活性成分即大约2.5到3.0重量％。