[发明专利]丙型肝炎伴发疾病的预防和/或治疗药物的筛选方法

说明书

技术领域

本发明涉及丙型肝炎伴发的脂肪肝或肝癌等疾病的预防和/或治疗药物的筛选方法以及能够通过该方法获得的预防和/或治疗药物。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)具有正链单链RNA作为基因。由HCV RNA翻译的包含约3000个氨基酸的巨大前体蛋白，在源自宿主细胞和病毒的蛋白分解酶的作用下，被切割为构成病毒粒子的核心蛋白和包膜病毒，及其它非结构蛋白。

已经知道，上述核心蛋白不仅构成病毒粒子，还可转移到宿主细胞的细胞核内。近年来，有报道称核心蛋白对宿主细胞的机能进行多种多样的调节，与肝癌的发病有很深的关系。例如，Nature Medicine 4，1065-1067(1998)表明，表达HCV核心蛋白的转基因小鼠在经历脂肪肝后肝癌的发病率较高。在此之后，为了阐明核心蛋白引起肝癌发病的分子机制的目的，广泛实施了鉴定与核心蛋白相互作用的宿主内蛋白，并解析其功能的方法。迄今为止报道的与核心蛋白相互作用的宿主内蛋白有p53[J.Biol.Chem.275：34122？34130(2000)]、RNA解旋酶[J.Virol.73：2841-28453(1999)]、STAT3[J.Exp.Med.196：641-653(2002)]、PA28γ[J.Virol.，77，19，10237-10249(2003)]、LZIP[EMBO J.19：729-740(2000)]、P73[Oncogene22(17)：2573-80(2003)]、Sp110b[Mol Cell Biol.23(21)：7498-509(2003)]、P300/CBP[Virology 328(1)：120-30(2004)]、B23[Oncogene Jan 19；25(3)：448-62(2006)]等多种。

J.Biol.Chem.275：34122？34130(2000)表明，核心蛋白与p53的C末端域相互作用，通过增加p53的DNA结合亲和性而提高p53的转录活性。J.Virol.73：2841-28453(1999)报道称，细胞性RNA解旋酶最初定位于细胞核内，但通过与HCV核心蛋白的N端40个氨基酸相互作用共定位于细胞质。但是，除p53、RNA解旋酶之外，对于LZIP、P73、Sp110b、P300/CBP、B23而言，还没有在体内直接显示与核心蛋白的相互作用。

J.Exp.Med.196：641-653(2002)公开了核心蛋白与STAT3直接结合，通过JAK-非依赖性途经的磷酸化而活化STAT3。该文献还报道，强制表达HCV核心蛋白和STAT3的细胞表现非贴附依赖性的增殖和肿瘤形成。J.Virol.，77，19，10237-10249(2003)表明，核心蛋白与PA28γ相互作用定位于细胞核内。此外，已经知道PA28γ是一种蛋白酶体调节蛋白，定位于细胞核内，与20S蛋白酶体相互作用，提高其肽酶活性。进一步地，上述文献还报道，核心蛋白的44～71氨基酸区域既与和PA28γ的结合有关，又与核内定位有关，且核心蛋白受到PA28γ依赖性的分解。

然而，这些文献都没有直接表明与肝癌的关联，没有充分阐明核心蛋白与肝癌发病相关的具体机制。

非专利文献1 Nature Medicine 4，1065-1067(1998)

非专利文献2 J.Virol.73：2841-28453(1999)

非专利文献3 J.Biol.Chem.275：34122？34130(2000)

非专利文献4 J.Exp.Med.196：641-653(2002)

非专利文献5 J.Virol.，77，19，10237-10249(2003)

非专利文献6 EMBO J.19：729-740(2000)

非专利文献7 Oncogene 22(17)：2573-80(2003)

非专利文献8 Mol Cell Biol.23(21)：7498-509(2003)

非专利文献9 Virology 328(1)：120-30(2004)

非专利文献10 Oncogene Jan 19；25(3)：448-62(2006)

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的是提供一种能够简便、高效地选择对丙型肝炎病毒相关疾病的预防和/或治疗有用的药物的筛选方法，以及通过该方法获得的丙型肝炎病毒相关疾病的预防和/或治疗药物。

解决问题的手段