[发明专利]坎地沙坦西来替昔酯晶型Ⅰ的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的方法，该方法用于制备平均粒度低于25μm而且没有附聚(agglomeration)倾向的坎地沙坦西来替昔酯(candesartancilexetil)晶型I。

背景技术

如下式(I)所示的坎地沙坦西来替昔酯在化学上描述为(+/-)-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。另一种表示是(+-)-1-羟乙基-2-乙氧基-1-(对-(邻-1H-四唑-5-基苯基)苄基)-7-苯并咪唑-羧酸环己基碳酸酯，其中坎地沙坦是作为基础的羧酸，即2-乙氧基-1-(对-(邻-1H-四唑-5-基苯基)苄基)-7-苯并咪唑羧酸。

由于其抑制血管紧张素转化酶的能力，坎地沙坦西来替昔酯广泛应用于高血压及相关疾病和症状的治疗。作为一种血管紧张素II受体拮抗剂，坎地沙坦西来替昔酯避免了钙拮抗剂的副作用，并且显示出高稳定性和明显的疗效。目前坎地沙坦西来替昔酯以外消旋混合物出售。它是依据公开的专利，例如EP0720982B1和EP0459136生产的。

在Chem.Pharm.Bull.47(2)，182-186(1999)中记载了两种晶型(晶型I和晶型II)和无定型形式，并且用它们的DSC温谱图、X射线衍射图和红外光谱图进行了表征。

US5196444公开了坎地沙坦西来替昔酯的C-型晶体(晶型I)及在酸性条件下制备其的方法。

WO04/085426公开了坎地沙坦西来替昔酯的二氧杂环己烷溶剂化物，以及另两种晶体形式。

WO2005/077941公开了坎地沙坦西来替昔酯的水合物和溶剂化物，以及其制备方法。

WO2006/048237公开了坎地沙坦西来替昔酯的多种新型多晶型物制品，以及其制备方法，包括从坎地沙坦西来替昔酯在氯化溶剂中的溶液中用液体环状烃沉淀来制备无定形坎地沙坦西来替昔酯。

在WO2005/123721中提供了一种由喷雾干燥和沉淀组成的无定形坎地沙坦西来替昔酯的制备方法。

由此可见，提供一种更有效的和更经济的制备坎地沙坦西来替昔酯晶型I的技术方法将非常有利，该坎地沙坦西来替昔酯晶型I是唯一已知的能够容易地用于药物组合物中的稳定的坎地沙坦西来替昔酯的多晶型物。除了该多晶型物以外，对于坎地沙坦西来替昔酯，其粒度和粘结在一起的倾向对于可批准的药物组合物的制备以及从该组合物中释放活性成分具有重要的作用。也就是说，从现有技术已知，由于坎地沙坦西来替昔酯固有的低溶解性，其颗粒应尽可能小。另一方面，这种小颗粒有粘结倾向并且易于附聚，这在制备药物制剂中是非常不希望的。

发明内容

发明概述

本发明的第一具体实施方式是坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，该方法包括如下步骤：

a)将1-((2′-氰基(1，1′-联苯基)-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的酯转化为相应的坎地沙坦酯；

b)水解所述坎地沙坦酯，得到坎地沙坦；

c)三苯甲基化坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦；

d)酯化三苯甲基坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯；

e)在Lewis酸存在下使三苯甲基坎地沙坦去保护，得到坎地沙坦西来替昔酯；

f)从醇中结晶坎地沙坦西来替昔酯，得到坎地沙坦西来替昔酯。

优选地，步骤a)中所用的和形成的酯是烷基酯。得到的坎地沙坦西来替昔酯晶型I颗粒具有小的平均粒度(低于25μm)并且没有附聚倾向。“没有附聚倾向”意指在常规的环境条件(如，在23℃和相对湿度75％)下储存至少一天，优选至少一周以及更优选至少一个月，坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制品并不明显改变其粒度分布。

另一方面，本发明提供新分离的化合物(+-)-1-羟乙基坎地沙坦氧杂环己基(oxanyl)碳酸酯，它是坎地沙坦西来替昔酯的四氢吡喃基结构类似物，在此简称为“吡喃坎地沙坦西来替昔酯”。其化学结构如下面式(V)所示。