[发明专利]坎地沙坦西来替昔酯晶型Ⅰ的制备方法

权利要求书

1.坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，包括如下步骤：

a)1-((2′-氰基(1，1′-联苯基)-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的烷基酯转化为坎地沙坦烷基酯；

b)水解所述坎地沙坦烷基酯，得到坎地沙坦；

c)三苯甲基化坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦；

d)酯化三苯甲基坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯；

e)在Lewis酸存在下使三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯去保护，得到坎地沙坦西来替昔酯；

f)从醇中结晶坎地沙坦西来替昔酯。

2.如权利要求1所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中所述转化步骤在有机溶剂中在高温下由三丁基叠氮化锡完成。

3.如权利要求1或2所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中步骤a)中的所述酯是甲基酯或乙基酯。

4.如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中在步骤b)之后坎地沙坦中坎地沙坦酯的量低于0.10wt.％。

5.如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中酯化步骤d)在碳酸钾存在下在二甲基乙酰胺中由三苯甲基坎地沙坦和1-卤代乙基环己基碳酸酯反应来完成，其中卤素是Cl、Br或I。

6.如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中酯化步骤d)还包括分离和结晶三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯。

7.如权利要求6所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中所述分离的三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯通过结晶纯化到至少98％(HPLC面积％)。

8.如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中结晶步骤f)包括在35℃或更高温度下成核。

9.如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中去保护步骤e)中所用的Lewis酸选自三氟甲磺酸锌(II)、乙酸锌(II)、锡(II)盐和BX₃，其中X指F、Cl、Br或I。

10.如权利要求9所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中所述锡(II)盐选自SnX₂，其中X指F、Cl、Br或I，以及有机酸的锡(II)盐，选自乙酸盐和三氟甲磺酸盐。

11.如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中结晶步骤f)中所用的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和醇与水的混合物。

12.如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中结晶步骤中所用的醇是异丙醇。

13.如前述任一权利要求所述的方法得到的坎地沙坦西来替昔酯，其平均粒度低于25μm并且没有附聚倾向。

14.如权利要求13所述的坎地沙坦西来替昔酯，其平均粒度为10-20μm。

15.如权利要求13所述的坎地沙坦西来替昔酯，其平均粒度为10μm以下。

16.一种坎地沙坦西来替昔酯制品，其含有小于0.15％，优选小于0.10％的具有如下式(V)的(+-)-1-羟乙基坎地沙坦氧杂环己基碳酸酯，

其中A、B和C中之一是氧原子而另外两个是-CH₂-基团。

17.用于治疗人体的方法中的如权利要求16所述的坎地沙坦西来替昔酯制品。

18.一种药物组合物，包含如权利要求16所述的坎地沙坦西来替昔酯制品。

19.用于治疗高血压和相关疾病的方法中的如权利要求16所述的坎地沙坦西来替昔酯制品。

20.如权利要求16所述的坎地沙坦西来替昔酯制品在制备治疗高血压和相关疾病的药物中的用途。