[发明专利]用于糖尿病的治疗组合

说明书

技术领域

本发明涉及已知的PDE4抑制剂与一种或两种用于治疗2型糖尿病和/或1型糖尿病的其它活性化合物的组合；本发明还涉及包含这些组合的药物组合物、组合产品和试剂盒，以及这些组合在治疗2型糖尿病和/或1型糖尿病中的用途。 

背景技术

在全世界糖尿病呈上升趋势，其被世界卫生组织认为处于流行病的等级。糖尿病的临床表现和进展通常在地区间，并且通常在相同地区的种族间有很大的变化。现在，糖尿病影响了全世界1.51亿人口，估计在2025年将达到3亿人口。糖尿病主要有两种类型。1型(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)主要是由于自身免疫介导的胰脏β-细胞遭到破坏，导致胰岛素绝对缺乏。其是第二类儿童中最常见的慢性病。相对而言，2型(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)的特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不充足。最初诊断为2型糖尿病的重要部分的个体会随时间发展为1型状态，其被定义为显示出抗β-细胞自身免疫。 

由于遗传因素会促成糖尿病的发生，该疾病呈现强大的家族聚集性。尽管存在胰岛素抵抗的单基因性综合症，该单基因已经被鉴定为胰岛素抵抗引起的确切基因，但是这些是相当罕见的。更普遍呈现的糖尿病似乎是多基因的。另外，存在行为和生活方式相关的危险因素。主要由于坐式生活方式和肥胖症的患病率增长，2型糖尿病普遍日益增多。在经历快速西化的人群中，糖尿病病因学中行为因素作用的一个主要论据是患病率的快速增长。该西化的转变通常伴随肥胖症的增加，体力活动的减少以及饮食摄入趋向更多卡路里、脂肪和非复合(non-complex)碳水化合物的改变。 

尽管在人体供给(例如膳食)和对营养需求(例如：锻炼)中血糖宽波动，但血糖浓度通常维持在相当窄的范围。在整夜禁食后，胰岛素不依赖性组织、大脑(50％)和内脏器官(25％)占用身体处理葡萄糖处理总量的大部分。胰岛素依赖性组织、脂肪组织和主要的骨骼 肌负责剩余25％葡萄糖的利用。通过从肝脏释放葡萄糖，精确配伍这些基本的葡萄糖摄取。为响应餐后高血糖，刺激了胰脏胰岛素分泌，高胰岛素血症加上高血糖症的结合促进葡萄糖摄取(通过内脏和外周的、主要肌肉、组织)，并抑制肝葡萄糖生成。因此，随后，β-细胞、肌肉、肝脏水平的缺陷导致葡萄糖耐受和糖尿病的发展。在糖尿病中所有异常基本上是由于胰岛素敏感性和胰岛素分泌之间的不平衡引起。糖尿病初期的特征是葡萄糖耐量降低和餐后高血糖。随着疾病的发展，观察到禁食高血糖。 

在NIDDM中最早期可监测的异常是人体对胰岛素响应能力的损伤。由于胰腺能够适当地增加胰岛素的分泌而补偿胰岛素抵抗，葡萄糖耐量保持正常。然而，随着时间发展，β-细胞未能保持高速率的胰岛素分泌，胰岛素抵抗导致葡萄糖耐量降低的发展，并且最终发生显性糖尿病。胰脏“衰竭”的原因仍然未知，然而，最近讨论了氧自由基应激水平增加的脂肪-和葡萄糖毒性(glucotoxicity)。在NIDDM中的胰岛素抵抗涉及肝脏和外周组织。在响应内源性分泌或外源性给予胰岛素中，未能正常抑制肝葡萄糖生成并减少肌肉组织的摄取。肝葡萄糖排出量的加速率主要是由于糖异生的增加。在胰岛素作用中肌肉许多细胞缺陷已经被描述为包括胰岛素受体酪氨酸激酶活性受损、葡萄糖转换减少以及糖原合成酶和丙酮酸脱氢酶的活性降低。紊乱异常的原因是在两种主要的细胞途径中葡萄糖清除、糖原合成和葡萄糖氧化。在NIDDM的最早期，主要缺陷涉及无力促进胰岛素分泌和作为糖原的存储。其它已经提出解释葡萄糖抵抗的潜在机理包括游离脂肪酸水平的增加、慢性低级免疫系统的活化(TNFα和IL6水平的增加)、骨骼肌血流量的改变、支链淀粉转变为不溶性淀粉状蛋白形式转化率增加以及葡萄糖毒性。 

糖尿病与多种生理学疾病比如高血压和血脂异常症都相关。糖尿病还增加了大血管(冠状动脉疾病、中风、截肢)和微血管(失明、肾衰竭、神经病)疾病的风险。心肌梗塞、中风或肾衰竭是超过70％糖尿病患者死亡的原因。与糖尿病相关的大量死亡率和神经病变衰竭表明活性药物干涉的重要性。 

存在多种抑制糖尿病的方法。第一种方法是针对内源性胰岛素敏感的改善而调整生活方式。这可以通过增加体力活动并且通过饮食和 行为的变化降低体重来实现。不幸的是，患有非胰岛素依赖性糖尿病的大多数人从来没有接受过足够的营养学教育或者不能遵守严格的饮食方案。 

另一种治疗方法涉及通过给予外源性胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌素比如磺酰脲来增加胰岛素的有效性。磺酰脲最初的作用方式是通过阻断ATP-依赖性钾通道并引发钙离子流入进行胰脏β-细胞的去极化，这刺激了胰岛素分泌。