[发明专利]用于抑制凋亡的药物组合物及其递送方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及用于治疗因凋亡所致的心脏病、神经变性疾病和疾病与病 况的新药物组合物，所述药物组合物含有目的分子(如热休克蛋白(Hsp)与蛋 白质转导结构域(PTD)的缀合物)，并涉及用于递送该药物组合物的方法。

背景技术

凋亡，又称作“程序性细胞死亡”，是细胞自我摧毁的一种机制，此时 细胞经受各种信号刺激，即此时机体不再需要所述细胞或它们已经成为对 机体整体性的威胁。凋亡是有效且充分受调节的过程，其中维持成年个体 生命和胚胎发生、形态发生与变态期间均需要该过程，并且凋亡与由激素 及多种化学品引起的细胞死亡相关。若凋亡在不合适的时间出现，或若关 键性凋亡受抑制，则各种疾病(如癌症和自身免疫性疾病)可以发生。

凋亡产生各种现象，这包括核酸浓集和DNA断裂成恒定的尺寸，以及 胞内细胞器、内质网、细胞膜等改变。另外，凋亡如此进行，从而死亡细 胞可以借助吞噬作用被除去，而未不良影响周围细胞。

用于移植目的而分离的器官也可以出现凋亡。防止分离的器官中的凋 亡提高了器官移植成功率。用于保护分离的器官直至移植时的保存溶液是 提高器官移植成功率的重要因素。当前广泛使用的器官保存溶液包括 Viaspan^TM、威斯康星大学溶液、HTK^TM(组氨酸-色氨酸酮戊二酸溶液)、SGF (硅胶过滤的血浆)等。

尽管一般认为再灌注是有益的，然而再灌注通过几种机制造成组织损 伤。临床上，在心内直视术、心脏移植和心脏病逆转中，保护心肌免受因 缺血-再灌注所致的损伤是具有最重要临床意义的事情。在通过再灌注恢复 氧合(再氧合作用)后低氧性损伤的加剧是在其它类型器官移植中和在肝、 肠、脑、肾与其它缺血性综合征中细胞损伤的重要机制。

有机保存溶液的组成是重要因素，并且除用于防止器官变干并维持器 官渗透压的因子之外，最近提出添加各种化合物以抑制器官凋亡的方法。

分子伴侣是细菌、植物和动物细胞中在生理条件及应激条件下辅助蛋 白质折叠的一组功能相关的蛋白质(Giffard，R.G.等，J.Exp.Biol.207： 3213-3220(2004))。分子伴侣也促进蛋白质复合体转运、帮助呈送底物用于 降解并且抑制蛋白质聚集。高度保守性分子伴侣的一个重要亚组是ATP依 赖性热休克蛋白(Hsp)。

在正常条件下，Hsp的功能是作为新合成多肽的胞内分子伴侣发挥作 用，防止其在折叠及亚基装配期间以及在蛋白质跨亚细胞膜转运至它们的 合适细胞区室期间聚集。一些Hsp参与清除错误折叠的蛋白质和细胞应激 条件(例如氧化和高温)下因其稳定性下降而解折叠的蛋白质。除应激诱导性 成员外，大部分Hsp家族也含有组成型表达的成员。

热休克蛋白70(Hsp70)是参与众多胞内机制的高度保守的蛋白质分子 伴侣。Hsp70由胞内应激诱导并且抑制应激诱导的凋亡。Hsp70也具有免疫 调节潜能并且已知其刺激抗炎性细胞因子产生(见Van Eden，W.等，Nat.Rev. Immunol.5：318-330(2005))。另外，Hsp70防止因肿瘤坏死因子(TNF)所致 的炎性休克并且诱导抗原呈递。

也已知Hsp家族成员(包括Hsp70)在慢性炎性疾病中调节T-细胞以防止 或中断因炎症所致的凋亡(见Van Eden，W.等，Nat.Rev.Immunol.5：318-330 (2005))。例如，证实Hsp70衍生肽诱导针对实验诱导性关节炎的保护作用 (Tanaka，S.等，J.Immunol.163：5560-5565(1999))。

神经变性疾病如阿尔茨海默病和亨廷顿病(多聚谷氨酰胺病)是可能因 错误折叠及聚集的蛋白质异常堆积所致的常见疾病，并且认为这些疾病被 作为分子伴侣的Hsp70的作用抑制。凋亡是在缺血后神经元死亡的途径之 一。已经证实Hsp70在海马CA1神经元中的过量表达在增加神经元存活的 条件下明显降低蛋白质聚集(Giffard，R.G.等，J.Exp.Biol.207：3213-3220 (2004))。