[发明专利]使用腺苷和肌苷组合用于诊断和治疗的组合物、方法和试剂盒

说明书

1.相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2006年3月31日提交的申请序 列号60/787,771的利益，其内容通过引用并入本文。

2.背景

嘌呤核苷、腺苷广泛用于临床实践，用于诊断药理学应激试验设计中 的心脏和冠状动脉异常和治疗室上性心动过速。除它的强心血管作用和负 性变时作用之外，研究已经显示腺苷对心、脑和脊髓的局部缺血性损伤后 的再灌注损伤具有保护效应，具有强抗炎活性，刺激修复过程、抑制血小 板聚集和能在手术期间减少痛苦和麻醉需求。

然而，尽管它有极其短的半衰期(约为数秒)，但是副作用妨碍腺苷以 提供最大效力的剂量使用。例如，当通过以药理学应激试验所推荐的剂量 140μg/kg/min连续静脉内输注6分钟来施用时，腺苷导致频繁的副作用。 参见(腺苷注射剂)产品标签。副作用(包括主观症状，如热感、 发红、呼吸困难和胸痛)是剂量相关的：以70μg/kg/min或更少的剂量，腺 苷不良反应非常少且强度轻。然而，当通过以70μg/kg/min或更少、或甚 至以90-120μg/kg/min静脉内灌注用于应激试验时，腺苷显示效力降低， 且不推荐以这种低剂量用于临床用途。

为了以最有效的激动剂剂量减少副作用，正发展对不同的腺苷受体亚 型有选择性的腺苷能试剂(adenosinergic agent)。参见，例如U.S.专利第 7,019,027；6,531,457；6,448,235；6,322,771；和5,877,180号。然而这些 化合物具有比腺苷更长的半衰期，且趋于诱导与它们特异性针对的受体亚 型相关的副作用—例如在刺激腺苷A_2a受体下的发红、头痛和呼吸困难或 在刺激腺苷A₁受体后的胸痛。因此，尽管更有特异性，但是这些试剂比腺 苷本身更有可能触发延长的副作用和需要施用药理学解毒药，一旦停止施 用所述腺苷，其副作用快速消失。此外，这些选择性试剂还没有一个批准 用于临床使用。因此，本领域持续需要可注射的腺苷能激动剂，其能以最 大效力使用以及能在临床上以与腺苷相同的方式处理并且具有减少的副 作用。

3.发明概述

如在下文实施例中描述，目前已发现，肌苷以所选的腺苷:肌苷重量比 充分增强和/或调节某种腺苷作用以便允许腺苷以降低的剂量使用，来减少 副作用并达到最大效力。这两种天然核苷(每种具有清楚确定的药动学和安 全性特征)的组合直接用于诊断和治疗。

因此，本文描述的是用于开发一定剂量的腺苷和肌苷的血管舒张作 用、细胞保护活性和细胞修复能力的组合物、试剂盒和方法，在所述剂量 下腺苷的最常见副作用显著降低或避免，同时保持在治疗和诊断损伤的组 织中的最大效力。

在一个方面中，提供了包含腺苷和肌苷的药物组合物(以单个组合物的 腺苷和肌苷的组合，以下称为＂BIDOSINE＂)。

在一个系列的实施方案中，腺苷:肌苷(A:I)重量比在1:1至1:20之间， 其中典型的实施方案具有从1:1至1:6的A:I比。在另一个系列的实施方案 中，所述A:I比在约1:1至约20:1之间，其中典型的实施方案具有4:1至 7:1的A:I比。

在各种实施方案中，药物组合物适用于静脉内、心房内或动脉内输注。

在典型的实施方案中，腺苷和肌苷以适于10-100μg/kg/min的腺苷剂 量速率和10-2000μg/kg/min的肌苷剂量速率的静脉内施用的浓度存在。在 一些实施方案中，药物组合物包含腺苷和肌苷，所述腺苷和肌苷的浓度适 于35-70μg/kg/min的腺苷剂量速率和35-350μg/kg/min的肌苷剂量速率的 静脉内施用。在其他实施方案中，药物组合物包含腺苷和肌苷，所述腺苷 和肌苷的浓度适于10-30μg/kg/min的腺苷剂量速率和200-600μg/kg/min 的肌苷剂量速率的静脉内施用。

在各种实施方案中，药物组合物包含约0.5至4mg/ml的浓度的腺苷。 在一些实施方案中，药物组合物包含浓度约0.3至约20mg/ml的肌苷。

在另一个方面中，提供的单位剂量的药物组合物包含7-30ml为无菌 无热原的适于胃肠外施用的液体药物组合物。在一些实施方案中，所述单 位剂量包含约5ml、10ml或15ml。在其他的实施方案中，所述单位剂量 包含约200-750ml。