[发明专利]用于制备前列腺素衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备前列腺素衍生物的方法，所述前列腺素衍生物适用于多种疾病或症状的治疗，或作为用于制造治疗活性化合物的中间体。 

背景技术

前列腺素具有由下式所示的前列腺烷酸结构： 

且有许多前列腺素具有多种治疗效果。 

科里(Corey)法是用于前列腺素合成的常规的、众所周知的且具有代表性的方法。 

科里法包括如下步骤，其中α，β-不饱和酮内酯(ketolactone)(III)由科里内酯(I)经科里醛(II)得到。 

其中Ar为芳基。 

也就是说，科里内酯(I)被氧化制得科里醛(II)，然后与由2-烷酰基膦酸二甲酯与氢化钠反应制得的阴离子(烯醇化物)反应，制得α，β-不饱和酮(III)。 

特别是，在合成ω链上具有卤素原子的前列腺素化合物的过程中，当将ω链引入醛中时，很难保证将该方法用于工业用途的足够的收率。ω链上具有卤素原子的前列腺素化合物具有治疗效果，其合成方法已经被研究过(美国专利U.S.6,583,174、5,284,858和5,739,161，这些文献的内容在此引入作为参考)。 

以前，铜烯醇化物和铊烯醇化物被尝试用于将以卤素原子取代的ω链以高产率引入前列腺素结构中。然而，使用铜烯醇化物的尝试未能得到足够的产率。尽管使用铊烯醇化物的尝试能够显著提高产率，由于铊本身的毒性及铊化合物的高成本，铊烯醇化物并不适合用于工业方法。 

其后，通过在碱如氢化钠的存在下和锌化合物反应使提高产率成为可能(美国专利U.S.5,529,529和5,468,880，这些文献的内容在此引入作为参考)。该方法在从膦酸酯和所述碱制备烯醇化物后需要金属与锌置换，使得操作步骤的繁琐和复杂性没能得到解决。另外，由于以湿气污染反应体系使产率降低，反应溶剂的脱水和锌化合物的干燥是强制性的。此外，作为工业方法时，问题仍然存在，例如，产生含有锌离子的废液。 

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于制备前列腺素衍生物，尤其是ω链上具有一个或多个卤素原子的那些前列腺素衍生物的简单、高效且可工业应用的方法。 

因此，本发明提供用于制备式(A)的前列腺素衍生物的方法： 

其中，A₁为氢原子或对羟基的保护基； 

Y为-OA₂，其中A₂为氢或对羟基的保护基； 

W为-R₁-Q，其中R₁为饱和的或不饱和的二价低级或中级(medium)脂肪族烃残基，所述脂肪族烃残基为未取代的或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基(oxo)、芳基或杂环基取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫取代，Q为-CH₃、-COCH₃、-OH、-COOH或其官能衍生物；或 

Y和W可以两者一起形成由下式所表示的基团： 

其中R₁’为二价饱和的或不饱和的低级或中级脂肪族烃残基； 

R₃为饱和的或不饱和的低级至中级未取代的或被低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环基氧基取代的脂肪族烃残基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环基氧基； 

X₁和X₂为氢、低级烷基或卤素；和 

Z为＝CH-或-CH＝CH-， 

条件是-OA₁和Q可一起形成 

其包含由式(1)所代表的醛： 

其中Y、W和A₁具有如上述相同的含义； 

B为单键或-CH₂-， 

与由式(2)所代表的2-氧代烷基膦酸酯： 

其中X₁、X₂和R₃具有如上述相同的含义；和 

R₂为低级烷基；