[发明专利]可用于评估干扰素疗效的多态标记

说明书

本申请是申请日为2002年9月20日、发明名称为“可用于评估干扰素疗效的多态标记”的中国发明专利申请No.02800431.0的分案申请。

技术领域

本发明涉及在干扰素受体基因的一个区域中发现的可用于评估干扰素疗效的多态标记。所以，本发明也涉及评估干扰素个体疗效的方法，和实施这样的方法的装置。

背景技术

在日本，约有2,000,000个体感染了丙型肝炎病毒(下文中缩写为HCV)。约70％的感染个体发生慢性肝炎，认为其中一部分在10到20年后会发生肝癌。这样的慢性肝炎可以有效地用干扰素(下文中缩写为IFN)α或β来治疗。但是，根据宿主和病毒因子的不同，已报道IFNα/β的效力变化也很大。

考虑到与IFN治疗相关的可观副作用，延长的治疗期和治疗价格高，用IFN治疗一个病人而不能期望成功的结果不仅对病人造成痛苦而且也是对病人或国家支付的健康护理资金的巨大浪费。因此，显然需要发展一种方法以评估在用特定IFN治疗的个体病人中，是否有希望获得成功的结果。

所以，本发明的目的是提供估计在用特定IFN治疗的个体病人中是否有希望获得成功的结果的方法。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供通过确定个体干扰素受体基因的基因型，并且根据这一基因型估计干扰素疗效，来估计用干扰素治疗的个体中干扰素疗效的方法。

在本方法的一个实施方案中，确定基因型包括确定在干扰素受体基因的启动子中围绕-77的区域中发现的GT重复数目；优选地，得益于干扰素治疗的个体具有至少一个含约5个GT重复的等位基因。

在本方法的另一个实施方案中，干扰素受体基因是干扰素α和/或干扰素β。

在本方法的另一个实施方案中，个体感染丙型肝炎病毒。

在本方法的另一个实施方案中，确定基因型包括用特异的探针杂交，和在某些情况中结合核酸扩增；扩增也可以用于利用为检测设计的特异性寡核苷酸引物进行的基因型的确定。

在本方法的另一个实施方案中，至少部分地在核酸芯片上进行确定步骤。

本发明的另一个目的是提供利用计算机、计算机程序或其他数据记录和分析设备的自动化过程来估计在将用干扰素治疗的个体中干扰素的疗效。

本发明的另一个目的是提供可以用于确定个体的基因型来评估干扰素疗效的一个或多个特异性多核苷酸探针和引物。在针对这一目的的一个实施方案中，可以在核酸芯片上，例如玻璃或硅氧烷核酸芯片上附带或固定多核苷酸。

附图的简要说明

图1显示了IFNAR1基因的一部分(SEQ ID NO：4)。

图2是显示根据本发明的一个方面的方法例流程图。

图3是根据本发明的一个方面利用的设备例的方块图。

图4是显示根据本发明的一个方面的方法例的流程图。

图5显示根据本发明的一个方面的方法示例(序列用对应于序列表中的SEQ ID NO：标识的号码标记)。

图6显示了根据本发明的一个方面的方法示例。

图7是显示在用干扰素治疗完全有效和无效的病人中观察到的IFNAR1微卫星(GTs)的数目的频度图。

图8是显示根据本发明的一个方面的DNA芯片例的示意图。

图9是显示根据本发明的一个方面的DNA芯片例的示意图。

实施本发明的最佳方式

本发明的基础是我们发现，1型干扰素α受体的微卫星多态的基因型与干扰素α和/或β(下文中缩写为IFNα/β)的效力之间存在显著的统计学关系。

IFNα和β结合细胞表面上存在的受体来传递信号，从而发挥它们的作用。1型干扰素α受体(缩写为IFNAR1)即干扰素α和β的受体的基因结构是已知的(Lufalla，G.et al.，生物学化学杂志(J.Biol.Chem.)，1992；267，2802)。单一核苷酸的多态(下文中缩写为SNP)和由启动子区中存在的GT重复序列组成的微多态已有报道(Muldoon，A.et al.，基因和免疫(Genes and Immunity)，2001，2，159-169)。

本发明人分析过SNP和在IFNAR1的启动子区存在的微卫星多态与IFN疗效的关系。结果发现，离转录起始点约第-77个核苷酸(下文中称为-77位置)开始的GT重复序列的重复数目与干扰素疗效相关。