[发明专利]一类有机酸的薄荷醇衍生物及含有该衍生物的经皮给药制剂

说明书

技术领域

本发明涉及17种薄荷醇酯类衍生物，包括脂肪酸薄荷酯和药用辅料酸薄荷酯：乙、丙、丁、戊、己、庚、辛、壬、癸、月桂、肉豆蔻、棕榈、硬脂酸薄荷酯及乳酸、油酸、水杨酸、肉桂酸薄荷酯，其制备方法和在经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、乳胶剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等)中的应用。

背景技术：

薄荷醇为薄荷油的主要成分，是无色针状或棱柱状结晶或白色结晶粉末，有四对光学异构体，其安全性被称为GRAS(Generally RegardedasSafe by the FDA)化合物，该化合物具有促渗活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促渗作用等优点，已成为国内外经皮吸收促进剂研究的热点之一。据国内外研究报道，薄荷醇可以促进30余种药物的经皮吸收，如双氯芬酸钠、苯甲酸衍生物、吲哚美辛、安替比林、盐酸丙咪嗪、盐酸普萘洛尔、阿替洛尔、硝苯地平、盐酸尼卡地平、卡托普利、齐多夫定、丁卡因、左旋多巴、烟酸乙酯、盐酸吗啡、富马酸福莫特罗、酮康唑、甲硝唑、5-氟脲嘧啶、达克罗宁、蛇床子素、美洛昔康、奥沙普秦、长春西汀、青蒿琥酯、特比萘芬、四环素、利福平、林可霉素、灰黄霉素、二氯苯咪唑等。

薄荷醇结构如下：

由于薄荷醇具有较强挥发性，这会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍，同时由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，从而导致药物的药效不能保证；薄荷醇具有较强的气味，这不利于其在制剂中的应用以提高患者的顺应性。根据化学知识，在薄荷醇分子上连上脂质集团可以降低母体化合物的挥发性，这为降低薄荷醇挥发性提供理论依据。合成的该类化合物可应用于经皮给药制剂中，增强药物对皮肤的透过能力，有广泛的潜在应用前景。

在国外，寻找高效、安全、低毒的经皮吸收促进剂仍然是TDDS(transdermal drug delivery systerm)研究的重点。为了提高薄荷醇的促渗活性，降低刺激性，日本学者Nagai领导的研究小组进行了有意义的探索(J.Negishi，K.Takayama，K.Higashiyama，et al.Promotingeffect of O-alkylmenthol and O-acylmenthol derivatives on thepercutaneous absorption of ketoprofen in rats.S T P Pharm Sci，1995，5：156-161.大草貴之，小幡誉子，高山幸三，他.才キシブチニンの皮膚透過におけるメント-ル誘導体の影響.Drug Deliv Syst，1997，12：327-333.Y.Takanashi，K.Higashiyams，H.Komiya，et al.Thiomentholderivatives as novel percutaneous absorption enhancers.Drug Dev IndPharm，1999，25：89-94.Y.Obata，H.Sato，C.J.Li，et al.Effect ofsynthesized cyclohexanol derivatives using L-menthol as a leadcompound on the percutaneous absorption of keoprofen.Int J Pharm，2000，198：191-200.)。他们研究合成了薄荷醇醚类衍生物，用酮洛芬和奥昔布宁凝胶筛选了其经皮促渗活性，并且通过皮肤组织病理学的改变评价了衍生物对皮肤的刺激性。研究结果表明，薄荷醇乙基醚(MET)具有较强的促渗活性和较低的刺激性。后续的研究中，他们又合成了两类化合物，分别以MET为先导化合物的环己醇类化合物BHE和薄荷硫醇类衍生物(结构如下)。结果发现，BHE(C3位上取代基为丁基)具有较强的促渗活性(强于MET)和较弱的皮肤刺激性(略高于MET)；在薄荷硫醇衍生物中，当R¹＝CH₃、R²＝CH₂CH₃、R³＝CH₃时具有最强的促渗活性，但对皮肤的刺激性也最强。因此他们认为薄荷醇的衍生物中MET是较理想的促进剂候选化合物。

发明人经过分析大量的相关文献，发现国外学者经过大量合成并筛选得到的促渗活性较强的MET具有如下几方面的缺陷：

(1)只作了初步的刺激性评价，尚未见到有关体内潜在毒性方面的报道，其安全性有待于进一步评价。