[发明专利]一种香豆素衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种香豆素衍生物及其制备方法以及作为血管生成抑制剂在治疗肿瘤及血管性视网膜病变中的应用。

背景技术

肿瘤的生长、转移、复发、预后与血管生成密切相关，以肿瘤的血管生成为靶点，可能使实体瘤的治疗效果得到较大提高。血管生成抑制作用对象是不同肿瘤组织中几乎相同的血管内皮细胞，这种肿瘤血管内皮细胞除分裂增殖速度较快之外与正常内皮细胞相比并无明显差别。正常内皮细胞寿命较长，基因型稳定。除了神经细胞以外，内皮细胞是体内寿命最长的细胞之一。存在于成年血管壁上的内皮细胞，同一时间内只有0.01％左右处于分裂状态，肿瘤血管内皮细胞增殖速度较正常组织中的内皮细胞增殖速度大约高50倍以上。因此使用血管抑制因子对肿瘤血管有相对特异性作用，而对正常组织内的血管不会造成明显影响。endostatin和angiostatin虽是目前已知的较强的内源性血管生成抑制剂，但生产这类高纯度安全制剂工艺需较高的技术门槛，以及这些活性蛋白在体内较短的半衰期等因素的影响，从而限制了这些活性蛋白的临床应用。因此在小分子化合物中寻求血管生成抑制剂已成为研究重点。

combretastatin A-4(CA4)为南非Combretum caffrum树干中提取分离的具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类化合物(美国专利4996237，Feb，22，1988)。由于该化合物溶解性差，经磷酸化生产前药combretastatin A-4磷酸钠(CA4P)(美国专利5561122，Dec，22，1994)，其体内抗肿瘤活性大大提高，CA4P在体内迅速去磷酸化生成CA4，血浆半衰期为30min。CA4直接作用于内皮细胞，诱导增殖的内皮细胞凋亡，从而抑制血管生成。

CA4P不仅在实体瘤上的研究取得进展，在治疗各种眼科疾病状况下异常血管形成方面亦取得突破性进展，特别是在治疗糖尿病晚期患者因血管性视网膜病变引起视觉模糊和失明，有可能成为治疗血管增生性视网膜病变的新型药物。

combretastatin A-4                                            蛇床子素

蛇床子素(osthol)是从中药蛇床子中提取一种香豆素类化合物。近年来有研究表明，蛇床子素能不同程度地抑制肺腺癌和肺鳞癌的生长，蛇床子水提液能较明显地抑制昆明种小鼠S180肉瘤的生长。

血管内皮细胞抑制作用研究表明，蛇床子素具有明显的EVC-304抑制作用，但与CA4相比作用较弱。在蛇床子素的结构基础上进行结构修饰，保持香豆素基本结构，引入二苯乙烯官能团得到一系列衍生物。香豆素衍生物EVC-304抑制作用是CA4的1.5～10倍。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有药用价值的香豆素衍生物。

本发明的另一目的在于提供一种香豆素衍生物的制备方法。

本发明进一步的目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐作为血管生成抑制剂在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

本发明进一步的目的还在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐作为血管生成抑制剂在制备治疗血管性视网膜病变药物中的应用。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

本发明香豆素衍生物用下述通式(I)表示，该类化合物是在蛇床子素的结构基础上进行修饰得到。

式I

其中，R1、R2、R3、R4或R5分别代表氢、氨基或者取代氨基、烷基或取代烷基或OM，其中M为氢、烷基或者取代烷基或磷酸基及其盐。

本发明可以通过下述方法制得：

本发明还可以通过下述方法制得：

其中，R1、R2、R3、R4或R5分别代表氢、氨基或者取代氨基、烷基或取代烷基或OM，其中M为氢、烷基或者取代烷基或磷酸基及其盐。

表1给出了本发明实施例的香豆素衍生物。

表1