[发明专利]一种氯法拉滨冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明一种氯法拉滨冻干粉针剂及其制备方法涉及的是一种氯法拉滨的冻干制剂及其制备方法，通过本发明技术方案制备的氯法拉滨冻干粉针剂用于治疗复发和难治的儿童急性淋巴细胞白血病。

背景技术

白血病是血液系统的恶性肿瘤，发病率约2-4/10万人口，小儿白血病居小儿各种恶性肿瘤的首位。好发年龄从出生到14岁，波及整个小儿年龄时期，但以2-5岁多见。是15岁以下儿童主要死亡原因之一。根据发病的急缓、临床、血液及骨髓表现等，一般分为急性与慢性。其中，以急性白血病为主，占小儿白血病总数的97％。急性白血病又可分为急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病。前者占70-85％，白血病在我国和世界各地都不少见。在我国各种恶性肿瘤死亡率中居第六或第七位。

现在国内对小儿白血病的治疗已经有相当的水平，一般情况下，急性髓系白血病完全缓解率为60％，成人急性淋巴细胞性白血病完全缓解率可达70％，儿童急性淋巴细胞白血病完全缓解率可达90％。缓解期大多无症状，常可正常工作和生活，但化疗缓解后易复发、病情恶化、免疫力破坏、全身衰竭，二次化疗白细胞产生耐药，给治疗带来难度，这种病人生存期大大缩短，急性白血病不治疗，一般生存期3-6个月，慢性粒细胞白血病生存期一般3-4，年急变后中位生存期只有4个月。

尽管白血病的治疗取得了一些进步，但抵抗性的形成仍是儿童死于癌症的主要原因，因此必需寻找新的抗白血病药物和治疗方法。

氯法拉滨(clofarabin)，由美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究所研制，并授权英国Bioenvision公司和美国LLex Oncology公司共同开发。经多项临床研究表明，氯法拉滨对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)确有较好的疗效，可用于顽固性和复发性的ALL和AML，且耐受性良好。2004年12月28日已被美国FDA批准上市，商品名Clolar，主要用于治疗复发和难治的ALL。

由于氯法拉滨微溶于水，溶解度仅为1.5～2.0mg/ml，其水溶液在放置过程中会有微粒析出。美国上市制剂C1olar注射液为20mg氯法拉滨溶于20ml注射用水中，并用氯化钠调节等渗，静脉输注前需先用0.2μm微孔滤膜过滤，再用5％葡萄糖输液或0.9％氯化钠输液稀释，给临床应用带来了很大不便。另外，国外注射液采用西林瓶分装20ml氯法拉滨溶液再灭菌的制剂工艺，由于西林瓶壁较普通安瓿厚很多，传热差，20ml又属于较大的体积，要保证分装的氯法拉滨溶液无菌需要较高灭菌温度，过高的灭菌温度除使受热易变形铝塑组合盖存在变形的可能，还有可能使氯法拉滨发生降解。同时，氯法拉滨的溶解度受温度影响明显，在冬季气候很冷的北方地区的储存过程中就有可能析出，导致药物的浪费甚至对临床用药安全带来隐患。因此，如何制备溶解性和稳定性更好的氯法拉滨注射剂一直是人们试图解决的问题。

中国专利200610038329.2，200610045474.3及200610038023.7提出了在处方中加入大剂量的增溶剂或者用特定的酸提高氯法拉滨溶解度的制剂方案，但众所周知，增溶剂吐温、聚乙二醇、泊洛沙姆、丙二醇和聚氧乙烯蓖麻油等都有一定的溶血性，有的增溶剂如聚氧乙烯蓖麻油还会引起严重的过敏反应，加入过多的酸会增加注射液对人体的刺激性，引发的疼痛往往需要额外加入苯甲醇。这些制剂方案在解决原制剂缺陷的同时带来了新的缺陷，其他公知技术也没有改善这些缺陷的建议。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供一种氯法拉滨冻干粉针剂，通过该方案制备的氯法拉滨冻干粉针剂，不需要加入增溶剂，也不需要用过量的酸来提高氯法拉滨溶解度，具有最小的人体刺激性和最大的临床用药安全性，采用非最终灭菌的无菌过滤工艺作为无菌保障，不需高温灭菌，也没有高温灭菌带来的铝塑组合盖存变形和氯法拉滨的降解，临床使用方便，复溶迅速，稳定性好，不会析出。