[发明专利]具抗微生物活性的三唑鎓类化合物及制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗微生物作用的新型三唑鎓类化合物，特别是涉及单三唑鎓和双三 唑鎓类化合物及制备方法和医药用途。

背景技术

咪唑鎓在众多领域具有广泛的研究与应用，如用作离子液体、仿生模拟等，特别是 在医药领域作为抗微生物药物的研究与开发倍受关注。最近一些有关唑鎓盐化合物抗菌 活性的研究表明，唑环的正电性可使其对细胞膜的通透性增加，尤其是当唑环上连有合 适长度的取代基时，更好的穿透细胞膜，从而达到抗菌作用。如有文献报道双苯并咪唑 化合物对革兰氏阳性菌具有较强的抑制活性。另外也有文献报道，具有适当长链取代的 咪唑鎓化合物也具有很强的抗微生物活性。

咪唑环中的一个碳原子被氮原子取代后得到的咪唑鎓类似物—三唑鎓化合物，也 应有类似的抗菌活性。三唑鎓类化合物是近来兴起的一个新的热点研究领域之一。目前 大多集中于三唑鎓的一些特殊物理和化学性质上，如三唑鎓作为含能化合物，三唑鎓作 为某些反应的催化剂等，对于三唑鎓的生物活性研究较少。事实上早在20世纪70年代 就有三唑鎓作为杀虫剂的报道，1998年，文献报道了一些三唑鎓盐具有抗微生物活性。 最近有文献报道了三唑鎓用于一些前药的研究中，在雷夫康唑的4-位氮原子季铵化后得 到的三唑鎓(BMS-315801)具有很好的水溶性，体内实验中可分解出原药雷夫康唑。雷 夫康唑的另一个季铵化三唑鎓前药(RO0098557)不但具有很好的稳定性和水溶性，而且 具有很强的抗真菌活性。目前对三唑鎓的研究中，对于三唑鎓生物活性领域的研究还较 少，这一领域具有许多值得探索的空间。

发明内容

本发明的目的是提供一类新结构的、具有高效抗微生物作用的三唑鎓类化合物。

本发明的目的是要解决三唑类化合物的稳定性、水溶性问题。

本发明合成的三唑鎓类化合物是三唑类化合物的盐，成盐后不仅易吸收、纯度高、 稳定性好，并且易实现工业化生产。

本发明的目的是通过下述方法实现的：本发明的具有抗微生物活性的三唑鎓类化合物 的结构如下(I)、(II)或(III)：

式中，R¹和R²是碳原子数从1至16的烷基、碳原子数从1至16的羟烷基、取代的 苄基或萘乙氧基；

R³可以是碳原子数从2至16的亚烷基、邻苯二苄基、间苯二苄基、对苯二苄基、联 苯二苄基或2-(2，4-苯基)-2-羟基丙基；

X是溴离子、氯离子或六氟磷酸离子。

上述各化合物的化学名称分别为氯化(或溴化或六氟磷酸化)1-取代基-4-取代基-1- (1，2，4-三唑)-4鎓的单三唑鎓、双三唑鎓化合物、1-取代基-4-取代基-1-(1，2，4-三 唑)-1鎓的双三唑鎓化合物。

本发明采用以1H-1，2，4-三唑为原料，乙腈为溶剂，与单卤代物在碳酸钾条件中于0℃ ～90℃反应得到中间产物1-取代-1，2，4-单三唑，在反应温度为80℃时再与单卤代物反应 合成得到单三唑鎓化合物I，与双卤代物反应得到双三唑鎓化合物II；以1H-1，2，4-三唑 为原料，乙腈为溶剂，与双卤代物在碳酸钾条件中于0℃～90℃反应得到中间产物1-取 代-1，2，4-双三唑，在反应温度为80℃时再与单卤代物反应合成得到双三唑鎓化合物III。 其合成路线如下：

所述双卤代物或单卤代物是指碳原子数从1至16的单卤代或双卤代烷烃、碳原子数 从1至16的羟烷基卤代物、苄卤代物、卤代乙氧基萘、邻苯二苄卤代物、间苯二苄卤代 物、对苯二苄卤代物、联苯二苄卤代物或2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1，3-二卤代丙基， X是溴离子、氯离子或六氟磷酸离子。

本发明进一步还提供一种抗真菌、细菌的药物组合物，该药物组合物含有生理有效 量的(I)、(II)或(III)所示的三唑鎓类化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。所 示的三唑鎓类化合物在药物中的重量比为0.1％-90％。