[发明专利]和厚朴酚在制备治疗急性白血病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属天然化合物的用途，涉及从植物提取的和厚朴酚的新用途，尤其是在制备治疗急性白血病药物中的用途。

背景技术

和厚朴酚是从植物厚朴中提取的一种天然化合物。其化学结构如下：

和厚朴酚在对其抗血栓、抗焦虑等体内实验时，证明能被胃肠道吸收，并具有体内滞留时间较长、没有明显毒副作用等特点(Teng CM，Chen CC，Ko FN，et al.Thromb Res.1988；50：757-765，Watanabe K，Watanabe H，Goto Y，etal.Planta Med.1983；49：103-108)

1946年6月国外第1例化疗药物治疗白血病获得缓解，开辟了白血病治疗的新纪元。70年代后联合化疗、维持、巩固治疗等策略逐渐完善，近年来随着新的抗白血病药物的应用，白血病的治疗疗效有了长足的进步。但是困扰着白血病化疗效果的是：：①白血病细胞完全耐药，表现为化疗后骨髓增生抑制但自血病细胞不减少；②白血病细胞部分耐药，表现为化疗后白血病细胞部分减少，但不理想而随之白血病细胞又再增生。

近年来，就白血病细胞的抗药性的关系的研究发现抑制调亡与耐药的形成存在一定的关系。细胞凋亡过程受到许多癌基因调控，如p53基因及Bcl-2家族(包括抑制凋亡基因Bcl-2，Bcl-xL，Mcl-1，Al及Bag，促进凋亡的基因如Bax，Bcl-xs，Bad和Bak等)。抑制凋亡基因中Bcl-2蛋白过度表达时，可引起细胞不死亡或病死率下降的抗凋亡作用，从而对抗药物的治疗作用，使化疗药物失去效果。即Bcl-2导致耐药主要是通过抑制肿瘤细胞的凋亡途径而完成。Bcl-2家族中Bcl-x转录形成的mRNA经剪切、加工形成两种拼接形式，其中一种称为Bcl-xL，另一种为Bcl-xs。有研究表明Bcl-xL的过度表达可显著降低顺铂、足叶乙甙、长春新碱等药物的细胞毒作用并抑制细胞凋亡，从而形成多药耐药。促凋亡基因中Bax功能与Bcl-2相反，当Bax增加时自身可形成同源二聚体，致使细胞凋亡加速，肿瘤细胞对化疗药物敏感性增强。当Bcl-2表达增加，Bax同源二聚体解离，形成Bcl-2Bax异源二聚体，抑制了Bax-Bax同源二聚体的细胞凋亡作用，从而肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性.因而可见，凋亡相关基因与细胞耐药间关系密切，在产生多药耐药的过程中存在着精密的调控系统，其中的调控机理尚不得而知，有待进一步深入探讨。

细胞死亡一般分两类，调亡和坏死。细胞凋亡是最早被研究的程序性死亡现象，并且在过去很长一段时间内，程序性死亡等同于细胞凋亡。这种细胞的有序死亡在形态学上被描述为细胞质和和细胞核的皱缩、染色质向核外周集中、DNA的片断化、细胞分裂成小的凋亡小体，并通过吞噬作用被除去。凋亡主要通过两种信号通路引导，即由从线粒体的释放细胞色素c介导的内源途径和通过死亡受体与配体结合并被激活来介导的外源途径。但随着研究的深入，科学家们发现在凋亡以外，还存在着多种细胞的程序性死亡方式，由不同的信号通路调控。自噬是除凋亡外研究最多的程序性死亡，经历这种死亡方式的细胞的细胞质和细胞器被多个具有双层膜结构的囊泡隔离，并被运输到溶酶体或自噬泡降解。在一定的胁迫条件如饥饿、损伤条件下都可引发细胞的自噬行为，但过度的自噬行为将导致非凋亡性的细胞死亡。此外，细胞还存在着若干种其它程序性死亡方式，如Paraptosis，表现为线粒体和内质网的不断肿胀和细胞质的泡化。又如Mitotic catastrophe，这种死亡是由有丝分裂的失败引起，伴随着线粒体膜的通透化和caspases的激活，但它并不同于凋亡，因为对caspases的抑制和Bcl-2的过表达都不能抑制这种死亡方式的进行。

既然化疗遭遇耐药，毒性巨大等种种问题，那么用一种非凋亡的程序性死亡的方式作为对抗肿瘤的办法就成为目前研究的一个新的热点。

各种非凋亡类程序性死亡的研究已成为细胞生物学的一大热点。这些研究，一方面丰富了我们对细胞内部调控机制的理解，另一方面也为生物体发育控制，疾病治疗等提供了更多的分子靶点和作用机理，具有重要的意义。

发明内容