[发明专利]正壬烷基和RGD肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及靶向阳离子药质体，尤其涉及烷基链通过羰基、甲氨基及甲氧基与RGD肽的羧端或氨端缀合而得的靶向阳离子药质体，本发明还涉及该药质体的制备方法以及该药质体作为抗血栓剂、药物载体或药物靶向制剂材料的应用，属于生物医药领域。

背景技术

在未来的5年到10年基因治疗会有可把基因传送至细胞的理想载体。从生物制剂的立场看，基因转导系统就是药物释放系统(DDS)。有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统受到关注，其中阳离子脂质构成的基因转导系统是关注热点。阳离子脂质在药学领域遍用于构建脂质体运载小分子(包括多肽)药物。与在DDS中一样，在基因转导系统中阳离子脂质体有明显好处，例如可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解、可将DNA高效导入细胞、对DNA的尺寸没有限制、操作简便等。阳离子脂质的基本构造如下：

阳离子脂质的基本构造

包括高级脂肪链构成的疏水臂和亲水的阳离子头。

细胞黏附在细胞黏附性疾病(癌转移、血栓形成、化学致炎和骨质疏松)的发展过程中起关键作用。调节性糖蛋白例如RGD肽与整合素受体有很强的结合能力，可参与细胞黏附过程。例如RGD肽与血小板、肿瘤细胞及骨基表面的GP IIb/IIIa受体特异性结合可干预血栓、癌转移和骨质疏松的发展过程。RGD肽的这种作用赋予了含RGD序列的化合物一种重要性质，即含RGD序列的化合物可以向血栓、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。在这样一个前提下，把RGD肽与高级脂肪链缀合，便可以获得靶向药质体。

发明内容

本发明目的之一是提供一类靶向阳离子药质体。这类靶向阳离子药质体，为通式CH₃(CH₂)₈R₁所示，其中R₁选自CORGDS、CORGDV、CORGDF、RGDSOCH₂、RGDVOCH₂、RGDFOCH₂、RGDSNHCH₂、RGDVNHCH₂或RGDFNHCH₂；其中所述的R为精氨酸(Arg)的缩写，G为甘氨酸(Gly)的缩写，D为天冬氨酸(Asp)的缩写，V为缬氨酸(Val)的缩写，F为苯丙氨酸(Phe)的缩写，S为丝氨酸(Ser)的缩写。

本发明结合了下述认识或依据完成了上述技术方案。把基因传送至细胞的理想载体(基因转导系统)是基因治疗的关键任务之一；从生物制剂的立场看基因转导系统与药物释放系统(DDS)具有等同性；虽然有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统都受到关注但是阳离子脂质构成的基因转导系统应格外给予关注；阳离子脂质体可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解；阳离子脂质体可将DNA高效导入细胞、阳离子脂质体对DNA的尺寸没有限制；血小板、炎症组织、癌细胞和骨基质表明富含可识别RGD序列的细胞黏附受体，含RGD序列的化合物可以向血栓、炎症、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。

本发明人基于上述认识，把正壬烷基链通过羰基、甲氨基及甲氧基与RGD肽的羧端或氨端缀合，使制得的分子获得四种性能，即依赖于正九烷基链的疏水性、依赖于RGD肽的胍基和α-氨基质子化形成的阳离子性质和亲水性和依赖于RGD肽对GPIIb/IIIa受体特异亲和作用获得的靶向性。这样一来，把RGD肽与正壬烷基链缀合制得的分子便成为靶向阳离子药质体。

本发明的目的之一是提供一种制备通式CH₃(CH₂)₈R₁化合物的方法，其中R₁选自-CORGDS、-CORGDV、-CORGDF、RGDSOCH₂-、RGDVOCH₂-、RGDFOCH₂-、RGDSNHCH₂-、RGDVNHCH₂-或RGDFNHCH₂-。

本发明的目的之一是通过以下技术方案来实现的：

(1)按照现有液相接肽技术分别合成RGDS、RGDV和RGDF；