[发明专利]一种半合成制备抗生素泰利霉素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及半合成制备抗生素泰利霉素(I)的方法，属于制药领域。

背景技术

法国Sanofi-Aventis公司生产的新颖抗生素泰利霉素是第一个获得广泛临床评价的新颖类抗生素-酮内酯类抗生素物。主要用来治疗呼吸道感染、支气管炎以及肺炎等。泰利霉素在2001年8月获欧洲批准在15个欧盟成员国销售，2003年12月在日本获准上市，美国FDA于2004年批准泰利霉素在美国面市。泰利霉素属红霉素系列产品，而泰利霉素的合成具有相当高的技术难度，目前在国内开发此药物具有良好的市场前景。

泰利霉素的合成工艺通常由红霉素修饰母环(III)(图1)和侧链关键中间体4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺(II)(图2)制备而成。

文献(EP596802；中国新药杂志，2005，14(5)，581-582)在克拉霉素脱去克拉定糖后直接使用乙酰基来保护糖上的羟基，后续反应常常难于纯化，而需柱色谱分离，未见报道有用其他保护基团来合成泰利霉素，我们经过优选，发现使用苯甲酰基替代乙酰基，得到的母环中间体更易纯化，且由于苯甲酰基的共轭结构，使得TLC跟踪反应更加简化。此外，由于苯甲酰基的引入，使得泰利霉素更易纯化，最终产品只需简单的甲基叔丁基醚与正庚烷重结晶即可，无需柱层析分离来获得纯品。

文献(J.Chem.Soc.，1938，753-757；中国医药工业杂志，2004，35(02)，69-71)合成侧链以3-乙酰基吡啶为起始原料，经肟化、磺酰化、氧化、环合、还原得到3-(咪唑-4-基)吡啶，再经与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合及肼解等反应制得泰利霉素的侧链关键中间体4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺，总收率24％。由于脱巯基使用的是硝酸氧化法，副产物多，三废污染大，工业化生产有一定困难。文献(CN1800198A)合成侧链仍以3-乙酰基吡啶为原料，采用溴代，与乌洛托品反应后水解，再与硫氰酸钾环合，经硝酸脱巯基后与N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺在无机强碱条件下反应，肼解得侧链关键中间体。脱巯基使用的同样是硝酸氧化法，存在一定的生产局限性。

发明目的

本发明的目的是提供一种半合成制备抗生素泰利霉素的方法。

发明内容

制备半合成抗生素泰利霉素(I)的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)侧链关键中间体化合物(II)的制备，化合物7使用自制Ti-ZSM-5与双氧水催化氧化脱巯基法，得到化合物8(图3)；

(b)红霉素修饰母环(III)的制备，化合物11使用苯甲酰基保护得到化合物12(图4)。

(c)泰利霉素(I)由化合物(II)和(III)反应，再脱去保护基(苯甲酰基)，即得泰利霉素。

本发明中，反应(g)中，自制Fe-V-Ti-ZSM-5分子筛催化剂中Ti的重量占催化剂总量的2.0-8.0％，Fe的重量占催化剂总量的1.0-8.0％，V的重量占催化剂总量的1.0-8.0％。所用的ZSM-5分子筛是Si/Al摩尔比为24-78％的氢型ZSM-5分子筛。

本发明中，反应(g)中，化合物7和双氧水的摩尔比是1∶5-30，优选比例是1∶10；化合物7和分子筛的重量比为1-10∶20，优选比例是1∶20。

本发明中，反应(g)中，反应温度40-90℃，优选60℃。

本发明中，反应(g)中，反应时间3-8小时，优选反应时间6小时。

本发明中，反应(g)中，溶剂是水、C1-C4的低级醇，四氢呋喃或二氧六环以及它们的混合物，优选水作为溶剂。

本发明中，反应(l)中，保护试剂是苯甲酰氯或者苯甲酸酐。

本发明中，反应(l)中，溶剂选自吡啶、二氯甲烷、三乙胺或它们的混合物。

本发明中，反应(j)中，重结晶溶剂选用醚类溶剂与C6-C8的直链烷烃，优选甲基叔丁基醚与正庚烷混合体系。

本发明中，反应(j)中，甲基叔丁基醚与正庚烷的体积比例是：1∶0.5-4，优选1∶2。

本发明中，采用创新型工艺体现为两大方面：

第一，泰利霉素母环的合成中，用醚类溶剂与C6-C8的直链烷烃混合溶剂作为多步中间体及最终产物的重结晶溶剂，使得最终产物泰利霉素原料药的获得了很好的收率及品质，不再使用柱层析纯化分离，极大降低成本和简化操作步骤，从而使设备投资减少，成本降低，操作又方便；