[发明专利]合成手性β－芳基－γ－氨基丁酸类化合物的新方法

说明书

技术领域

本发明属于对应体选择性催化合成领域，更具体涉及一种结构式I 的手性β-芳基-γ-氨基丁酸类化合物(巴氯芬衍生物)的新颖、简 易合成方法。

背景技术

巴氯芬(baclofen，氯苯氨丁酸)是一种γ-氨基丁酸(GABA)的衍生 物，为作用于中枢神经系统脑和脊髓的骨骼肌松弛剂、镇静剂。一般 认为，GABA在人体中枢神经系统脑和脊髓中含量很高，比脑内单胺 类如儿茶酚胺、去甲肾上腺素、多巴胺等高出1000多倍，其中以中脑 黑质和苍白球中含量最高，脑内约有20～40％的突触以GABA为递质。 GABA是中枢神经系统脑和脊髓中主要的抑制性递质，但它不能透过 血脑屏障。GABA通过β碳原子接上对位氯苯基(β-chloropheny1)即 变为巴氯芬，从亲水性物质变为亲脂性，从而能透过血脑屏障。巴氯 芬的主要作用是激动GABA_β受体，通过突触抑制兴奋性氨基酸如天门 冬氨酸、谷氨酸的释放，并使神经元内K⁺、Ca²⁺离子外流，产生超极 化作用，降低单突触性与多突触性反射的传递，促使中间神经元活动 的正常，减少α运动神经元的活动，从而缓解锥体束受损引起的骨骼 肌痉挛状态。降低肌张力，促进运动功能恢复。

近十年来，巴氯芬的临床应用得到很大进展。主要用于脑卒中后 偏瘫、脊髓损伤后截瘫和多发性硬化等疾病引起的中枢性痉挛性瘫痪 等的临床治疗。也能明显改善胃食管反流性疾病的症状，有效缓解儿 童肌张力障碍，治疗中枢性顽固性呃逆和脊髓损伤后的排尿功能障碍。 因此，巴氯芬以及巴氯芬类化合物的市场需求也逐步增多。

巴氯芬分子中含有一个手性碳，尽管用于临床的药物为消旋体分 子，但目前研究表明，(-)-(R)-巴氯芬是产生药效的主要分子，其S- 对应体并没有药效。因此，针对(R)-巴氯芬的手性合成研究报道很多。 这些合成方法包括：1)采用手性原料引入手性碳(a、M.Hayashi，K. Ogasawara，Heterocycles2003，59，785；b、S.Yoshifuji，M.Kaname， Chem.Pharm.Bull.1995，43，1302；c、C.Herdeis，H.P.Hubmann， Tetrahedron：Asymmetry1992，3，1213.)；2)通过手性辅助试剂，立体 控制合成某种对应体富集的产物(a、A.Armstrong，N.J.Convine，M.E. Popkin，Synlett2006，1589；b、D.Enders，O.Niemeier，Heterocycles2005， 66，385；c、P.Camps，D.Munoz-Torrero，L.Sanchez，Tetrahedron： Asymmetry2004，15，2039；d、E.Licandro，S.Maiorana，C.Baldoli，L. Capella，D.Perdicchia，Tetrahedron：Asymmetry2000，11，975；e、P. Resende，W.P.Almeida，F.Coelho，Tetrahedron：Asymmetry1999，10， 2113；f、N.Langlois，N.Dahuron，H.-S.Wang，Tetrahedron1996，52， 15117；g、A.Schoenfelder，A.Mann，S.Le Coz，Synlett1993，63.)；3)借 助外界手性环境诱导手性拆分，包括化学方法和酶方法(a、S. Bellemin-Laponnaz，J.Tweddell，J.C.Ruble，F.M.Breitling，G.C.Fu， Chem.Commun.2000，1009；b、F.Felluga，V.Gombac，G.Pitacco，E. Valentin，Tetrahedron：Asymmetry2005，16，1341；c、C.Mazzini，J. Lebreton，V.Alphand，R.Furstoss，Tetrahedron Lett.1997，38，1195；d、E. Brenna，N.Caraccia，C.Fuganti，D.Fuganti，P Grasselli，Tetrahedron： Asymmetry1997，8，3801；e、R.Chenevert，M.Desjardins，Can.J.Chem. 1994，72，2312；f、R.Chenevert，M.Desjardins，Tetrahedron Lett.1991，32， 4249.)；4)利用手性有机金属试剂或手性有机试剂，对应体选择性催 化反应(a、A.S.Paraskar，A.Sudalai，Tetrahedron2006，62，4907；b、T. Nemoto，L.Jin，H.Nakamura，Y.Hamada，Tetrahedron Lett.2006，47， 6577；c、J.-M.Becht，O.Meyer，G.Helmchen，Synthesis2003，2805；d、 O.Belda，S.Lundgren，C.Moberg，Org.Lett.2003，5，2275；e、V.V. Thakur，M.D.Nikalje，A.Sudalai，Tetrahedron：Asymmetry2003，14，581； f、M.P.Doyle，W.-H.Hu，Chirality2002，14，169；g、C.Baldoli，S. Maiorana，E.Licandro，D.Perdicchia，B.Vandoni，Tetrahedron：Asymmetry 2000，11，2007；h、T.Okino，Y.Hoashi，T.Furukawa，X.Xu，Y.Takemoto， J.Am.Chem.Soc.2005，127，119；i、E.J.Corey，F.-Y.Zhang，Org.Lett. 2000，2，4257)。然而，这些方法要么合成路线繁琐、要么起始原料不 易得，造成制备成本较高，不适合大规模工业化生产。