[发明专利]一种达托霉素的合成方法

权利要求书

1. 一种达托霉素的合成方法，主要包括如下步骤：

a、以2-氯三苯甲基氯树脂为载体，按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，获得保护十肽树脂，期间依次脱去Fmoc-保护基团；

b、用同样的方法连接正癸酸后，再通过酯化的步骤连接下一个氨基酸，脱去Fmoc-保护基团，剩余的两个氨基酸按照正常的固相方法连接，并且脱去Fmoc-保护基团；

c、用三氟醋酸或二氯甲烷溶液将全保护肽从树脂上切下，处理干燥后，在有机溶剂中完成首尾液相环化；

d、最后用三氟醋酸和水及苯甲硫醚混合溶液将肽从树脂上切下，得到粗品。

2. 根据权利要求1所述的一种达托霉素的合成方法，其特征是：固相合成连接氨基酸过程中，脱去Fmoc-保护基团的脱保护剂用N-芴甲氧羰基-氨基酸、二异丙基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑，三者之间重量比为1∶1∶1，N-芴甲氧羰基-氨基酸缩合过量2～5倍。

3. 根据权利要求1或2所述的一种达托霉素的合成方法，其特征是：在接氨基酸过程中每一步缩合都经过kaiser test检测，如反应呈阳性则重复接氨基酸。

4. 根据权利要求1所述的一种达托霉素的合成方法，其特征是：酯化反应过程中，脱去Fmoc-保护基团脱保护剂用N-芴甲氧羰基-氨基酸、二异丙基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶，三者之间重量比为3∶3∶1，N-芴甲氧羰基-氨基酸缩合过量1～2倍，一次反应时间为2～4h，连续反应两次，反应结束无需kaiser test检测，直接脱去Fmoc-保护基团。

5. 根据权利要求1所述的一种达托霉素的合成方法，其特征是：所述的三氟醋酸或二氯甲烷溶液浓度为1～2％。

6. 根据权利要求1所述的一种达托霉素的合成方法，其特征是：液相环化时，需添加环化剂六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，全保护多肽∶六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷∶N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑的重量比为1∶2∶2，全保护多肽的浓度为10^-3～10^-4mol/L，有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或四氢呋喃中的一种，室温反应过夜。

7. 根据权利要求1所述的一种达托霉素的合成方法，其特征是：步骤c中混合溶液三氟醋酸∶水∶苯甲硫醚的重量比为95∶2.5∶2.5。

8. 根据权利要求1所述的一种达托霉素的合成方法，其特征是：肽从树脂上切下反应时间为2～3h。

9. 根据权利要求1所述的一种达托霉素的合成方法，其特征是：步骤c处理干燥是指将切割液浓缩至干或吹干，加入乙醚析出固体处理。