[发明专利]6,8－二羟甲基白杨素和6,8－二羟甲基醚白杨素及其制备方法与药物用途

说明书

技术领域

本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到杂环不氢化的含六节环，有一个氧原子作为仅有环杂原子，与其他环稠合的杂环化合物。

背景技术

黄酮类化合物是许多常用中草药的有效成分，具有广泛的药理活性，如：抗心脑缺血、抗心律失常、抗自由基、镇痛、保护肝脏、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。它们在体内副作用较小，但作用比较弱。白杨素(Chrysin)，又名白杨黄素，广泛存在于自然界且生物活性较高，具有显著的抗氧化、抗病毒、抗菌、抗过敏、抗癌、抗高血压、抗糖尿病、解痉、舒张血管等多种药理作用。从上世纪80年代起，人们便开始了白杨素化学合成的研究。近年来，研究热点集中在白杨素衍生物合成领域，以获得疗效更好的新型药物。为此，本发明以白杨素为先导化合物与甲醛和氢氧化钾在甲醇中反应得到了白杨素羟甲基化产物：5，7-二羟基-6，8-二羟甲基黄酮即6，8-二羟甲基白杨素。再以5，7-二羟基-6，8-二羟甲基黄酮为中间体合成了6，8-二羟甲基醚白杨素——5，7-二羟基-6，8-二(甲氧基甲基)黄酮、5，7-二羟基-6，8-二(乙氧基甲基)黄酮、5，7-二羟基-6，8-二(丁氧基甲基)黄酮。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有药效的新化合物：5，7-二羟基-6，8-二羟甲基黄酮、5，7-二羟基-6，8-二(甲氧基甲基)黄酮、5，7-二羟基-6，8-二(乙氧基甲基)黄酮和5，7-二羟基-6，8-二(丁氧基甲基)黄酮。

本发明的进一步目的在于提供以白杨素为前体物质，合成6，8-二羟甲基白杨素和6，8-二羟甲基醚白杨素——5，7-二羟基-6，8-二(甲氧基甲基)黄酮、5，7-二羟基-6，8-二(乙氧基甲基)黄酮和5，7-二羟基-6，8-二(丁氧基甲基)黄酮的方法。

本发明的第三个目的在于提供一种用于治疗心、脑血管疾病的药物和组合物。

本发明的第四个目的在于提供一种上述化合物和组合物在制备治疗心、脑血管疾病的药物中的应用。

本发明5，7-二羟基-6，8-二羟甲基黄酮、5，7-二羟基-6，8-二(甲氧基甲基)黄酮、5，7-二羟基-6，8-二(乙氧基甲基)黄酮和5，7-二羟基-6，8-二(丁氧基甲基)黄酮化学结构分别用下述式(1)、式(2)、式(3)和式(4)表示：

式(1)：R＝H  5，7-二羟基-6，8-二羟甲基黄酮

式(2)：R＝CH₃  5，7-二羟基-6，8-二(甲氧基甲基)黄酮

式(3)：R＝CH₃CH₂  5，7-二羟基-6，8-二(乙氧基甲基)黄酮

式(4)：R＝n-C₄H₉  5，7-二羟基-6，8-二(丁氧基甲基)黄酮

采用化学反应制备本发明的式(1)的方法如下：

在反应釜中加入下式(5)白杨素、与白杨素等质量的固体KOH和白杨素15～30倍质量的甲醇溶剂，搅拌下使白杨素完全溶解在溶剂中，再加入甲醛，使白杨素与甲醛进行化学反应，所用白杨素与甲醛的摩尔比为1：2～1：10，用调温装置使反应液的温度为0～60℃，反应1小时～100小时，将反应后的混合物放置至室温，加入5％～20％的HCl酸化至pH＝2～5，倾入反应液3～8倍体积水中，有淡黄色沉淀析出，过滤得式(1)粗品，将粗品用甲醇重结晶使其纯化，得到式(1)纯品。

式(5)白杨素                                   式(1)

以式(1)为先导化合物制备本发明式(2)的方法如下：

反应釜中加入式(1)和式(1)20～50倍质量的甲醇作为溶剂和反应物，搅拌均匀后再加入与式(1)摩尔比为1：2～1：20的盐酸，用调温装置使反应液的温度为20～80℃使其反应，反应1～10小时，将反应后的混合物倾入反应液3～6倍体积的蒸馏水中，过滤出沉淀，并用蒸馏水洗涤至中性，得到式(2)粗品，将粗品用甲醇重结晶使其纯化，得到式(2)的纯品。

                                           式(2)

以式(1)为先导化合物制备本发明的式(3)的方法如下：