[发明专利]11,12－环碳酸酯－阿奇霉素4″－氨甲酸酯衍生物、制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及阿奇霉素衍生物及其制备，尤其涉及11，12-环碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、制备方法及其药物组合物。

背景技术

大环内酯抗生素是一类可口服、对呼吸道感染致病菌有抗菌活性的抗生素。红霉素作为第一代大环内酯抗生素，曾经得到广泛应用，然而由于对酸介质不稳定性致使其应用受到限制。以阿奇霉素为代表的第二代大环内酯抗生素解决了此问题，并在药效和药物动力学方面有了极大改善。阿奇霉素(9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A)是Bright(美国专利US 4,474,768)和Kobrehel(美国专利US 4,517,357)等发现的第一个15元大环内酯抗生素。它是红霉素经肟化、贝克曼重排于内酯环上引入一个氮原子，然后经还原、甲基化而得到的一类特殊大环内酯抗生素。其突出特点是：对酸性介质稳定、组织渗透性好、血浆半衰期长、临床适应症广、疗效显著和不良反应少。特别是阿奇霉素具有更广泛的抗菌谱，具有抑制多种革兰氏阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌的活性，尤其是对一些重要的革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯抗生素在抗革兰阴性菌方面的不足。但是，抗生素的广泛使用，特别是不当使用，致使细菌耐药性逐年增加。细菌耐药性产生的直接后果是削弱抗生素的有效性，限制治疗方案的选择，严重影响临床疗效，甚至导致治疗失败。因此，细菌的耐药性已成为临床上迫切需要解决的关键问题。

氨基甲酸酯类化合物是1998年报道的又一类新型大环内酯类衍生物。该类化合物是在大环内酯克拉定糖的4″位引入氨基甲酸酯侧链而得到的。抗菌活性与酮内酯和酰内酯相似，而且不受耐药菌携带的基因种类的影响。目前，已报道的阿奇霉素4″-氨基甲酸酯衍生物主要是在阿奇霉素4″位引入不同长度的氨基甲酸酯侧链，侧链的另一端与喹诺酮衍生物的7位相连(世界专利WO2004101589、WO2005108413、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943等)。

大环内酯11，12位羟基的结构修饰也是当前一个研究热点。11，12位羟基的修饰不仅可以阻止分子内的缩酮化增加稳定性，而且还可增强抗菌活性。例如，11，12-环碳酸酯红霉素(ECC)(商品名为Davercin)的体内外抗菌活性均优于红霉素，体外抗菌活性可与罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素等新一代红霉素衍生物相媲美，体内疗效与罗红霉素相当。目前，阿奇霉素11，12-环碳酸酯衍生物的合成主要利用碳酸二乙酯(ethylenecarbonate)进行合成(S.Djokic et al.J.Chem.Res.(S)1988，152)。11，12-环碳酸酯-阿奇霉素的4″位引入不同长度的氨基甲酸酯侧链(世界专利WO2004101585、WO2004101587、WO2004101589、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943、)、磺酸酯侧链(世界专利WO2006050940)或醚侧链(世界专利WO2006050942)，侧链的另一端与喹诺酮衍生物的7位相连。

根据公知和确定的现有技术，迄今为止还没有描述过来自11，12-环碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、涉及其制备的中间产物衍生物及方法、涉及其与无机或有机酸的药物上可接受的加成盐、涉及药物组合物的制备方法以及药物组合物用于治疗细菌感染的用途。

发明内容

本发明提供一种11，12-环碳酸酯阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、制备方法及其药物组合物。

本发明还提供11，12-环碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物制备所涉及的中间产物衍生物。

本发明还提供11，12-环碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的药物组合物的用途。

一、11，12-环碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物

本发明的11，12-环碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物，具有如下通式(I)及其与无机和有机酸类形成的可接受的加成盐：

其中，R¹代表氢、乙酰基或苯甲酰基，R²代表脂肪烃基、取代芳香脂肪烃基或取代芳杂环脂肪烃基。

优选的，R²是苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、β-苯乙基、2-氯苯乙基、4-羟基苯乙基、2-(3，4-亚甲二氧苯基)乙基、丙基、丙烯基、丁基、戊基、异丙基、环己基、3-氨基丙基或6-氨基丙基等。

二、11，12-环碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物制备所用的中间体