[发明专利]11,12－环碳酸酯－阿奇霉素4″－氨甲酸酯衍生物、制备方法及其药物组合物

权利要求书

1.通式(Ⅰ)代表的化合物或与无机和有机酸类药物上可接受的加成盐，

其中R¹代表氢、乙酰基或苯甲酰基，R²代表苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、β-苯乙基、2-氯苯乙基、4-羟基苯乙基、2-(3，4-亚甲二氧苯基)乙基、丙基、丙烯基、丁基、戊基、异丙基、环己基或6-氨基己基。

2.权利要求1所述通式(Ⅰ)化合物的制备方法，

其中R¹、R²的含义与权利要求1相同；

步骤如下：

(1)将通式(Ⅳ)阿奇霉素与酰化试剂，在无机或有机碱存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷的作为溶剂，于0～40℃的温度下进行反应，生成具有通式(Ⅱ)的化合物：

其中R¹代表乙酰基或苯甲酰基，

酰化试剂为醋酐、醋酸，乙酰氯，苯甲酸酐，苯甲酸或苯甲酰氯；

(2)将具有通式(Ⅱ)的化合物在惰性溶剂中，在无机或有机碱存在下，与N，N′-二羰基咪唑于0～110℃反应2～72h，生成具有通式(Ⅲ)的化合物；

其中R¹代表乙酰基或苯甲酰基，

(3)上述通式(Ⅲ)的化合物与R²NH₂，在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、乙腈-水之一或它们的混合溶剂中反应，催化剂1，8-二氮杂二环(5.4.0)-十一烷-7-烯，于0～65℃反应2～24h，生成通式(Ⅰ)的化合物其中，式(I)的化合物R¹代表乙酰基或苯甲酰基，式(I)的化合物及R²NH₂中R²的含义与权利要求1相同；

(4)当通式(Ⅰ)产物的R¹为乙酰基或苯甲酰基时，进一步在甲醇溶剂中醇解脱去2′-位上的酰基保护基，得R¹为氢的通式(Ⅰ)的化合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中酰化试剂与阿奇霉素的摩尔比1∶1～5。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中酰化试剂是醋酐，有机碱是三乙胺，溶剂是二氯甲烷。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)是在25℃条件下进行反应3～24小时。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中产物后处理方法如下：在碱介质中，pH8.0～10.0下萃取，通过分离有机层并蒸干溶剂来分离产物。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中控制通式(Ⅱ)的化合物与N，N′-二羰基咪唑的摩尔比1∶1～6。

8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)是在110℃温度下反应2h，惰性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯，所述的无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，所述的有机碱选自三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。

9.用于治疗人体和动物中细菌感染的药物组合物，包括抗菌有效量的权利要求1的通式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的加成盐与药物上可接受的载体。