[发明专利]控制释放固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种固体制剂。更具体地，本发明涉及一种控制释放固体制剂，其具有优异的活性成分稳定性，在给药之后可稳定迅速地表现出药理作用，并且在较长的一段时间显示持续的药理作用。

背景技术

由于质子泵抑制剂(在下文中有时称为PPI)例如苯并咪唑类化合物(例如，兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑等)具有胃酸分泌-抑制作用、胃粘膜-保护作用等，它们已经广泛用作消化性溃疡治疗剂。

然而，这些化合物具有差的稳定性，并且对湿度、温度、光、酸等不稳定。这些化合物对酸尤其不稳定，并且当其水溶液或混悬液的pH变低时，变得极端不稳定。因此，当口服给药时，由于它们被胃酸等分解，这些化合物不能显示足够的活性。

这些化合物在制剂例如片剂、粉剂、细粒剂、胶囊剂等中由于与所述制剂中的其他组成成分之间的强相互作用，稳定性可变得比化合物本身低。因此，在生产和保存期间可观察到变色和分解。

已经在含有这些化合物作为活性成分的药物制剂中进行了各种尝试，以克服所述化合物的不稳定性。例如，已经公开了含有含PPI或其盐或其光学活性体作为活性成分的核心颗粒以及特定的pH依赖溶解性控制释放膜(肠溶膜)的片剂、颗粒剂或细粒剂(专利参考文献1)。由于所述肠溶膜，这些制剂可抑制胃酸等对所述活性成分的分解。然而，由于所述肠溶膜在胃肠道中的溶解以及所述药物的吸收需要一些时间，则所述药理作用在给药初期的迅速显现几乎是预料不到的。

同时，也公开了不含肠溶膜的胃崩解型固体制剂，其包含对酸不稳定的活性成分以及选自金属氧化物和金属氢氧化物的至少一种组分(专利参考文献2)。另外，还公开了不含肠溶膜的咀嚼片剂，其包含对酸不稳定的活性成分以及选自碱土金属碳酸盐、金属氧化物和金属氢氧化物的至少一种组分(专利参考文献3)。这些制剂可以在给药之后抑制胃酸等对所述活性成分的分解，且适用于给药时快速表现出药理作用。但是，对于这些制剂而言，在较长的一段时间保持所述药理作用却是困难的。

此外，还公开了使用碱性无机盐来稳定制剂中的活性成分(专利参考文献4-6、非专利参考文献1)。

此外，已经公开了具有多种不同控制释放系统的组合的各种制剂，它们在给药之后快速表现出药理作用并在较长的一段时间保持所述药理作用(专利参考文献7-11)。

专利参考文献1：JP-A-2004-292427

专利参考文献2：JP-A-2003-327533

专利参考文献3：JP-A-2005-154431

专利参考文献4：JP-A-62-277322

专利参考文献5：JP-A-2000-281564

专利参考文献6：JP-A-2000-103731

专利参考文献7：JP-A-2004-292442

专利参考文献8：JP-A-2004-300149

专利参考文献9：美国专利No.6610323

专利参考文献10：WO01/51050

专利参考文献11：WO03/61584

非专利参考文献1：“DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIALPHARMACY”，18(13)，1437-1447(1992)

发明内容

本发明所要解决的问题

需要开发一种包含具有高稳定性的活性成分的固体制剂，其中所述活性成分在给药之后稳定且快速地表现出其药理作用，并且在较长的一段时间持续该药理作用。

本发明人已经进行了深入的研究并发现一种固体制剂，该固体制剂包含(1)抗酸剂，(2)速释部分，其包含对酸不稳定的化合物和碱性物质，以及(3)缓释部分，其包含对酸不稳定的化合物和pH非依赖性基质，该固体制剂显示出活性成分的高度稳定性，在给药之后稳定且快速地表现出活性成分的药理作用，并且在较长的一段时间保持所述药理作用，由此完成了本发明。

解决所述问题的方法

据此，本发明提供了

[1]一种控制释放固体制剂，其包含下列的组合：(1)抗酸剂，(2)速释部分，其包含对酸不稳定的化合物和碱性物质，以及(3)缓释部分，其包含对酸不稳定的化合物和pH非依赖性基质；

[2]上述[1]的制剂，其在所述缓释部分中进一步包含碱性物质；

[3]上述[1]的制剂，其中所述pH非依赖性基质为亲水性聚合物；