[发明专利]紫外线活化的抗微生物表面

说明书

本申请要求2006年10月3日提交的美国申请序列号11/542,531的优先权，该申请要求2006年2月25日提交的美国临时申请序列号60/776,537的优先权(benefit)，二者的全部内容均结合于本文中。

技术领域

本发明涉及金属涂布表面的光诱导活化，特别涉及所选金属/金属氧化物涂布表面的抗微生物性能的改善。

背景技术

金属银、氧化银和银盐是高度有效的抗微生物剂，其通过杀死创伤部位的细菌和病毒而控制感染。银离子通过在细胞壁内部形成不能溶解的化合物、阻断呼吸链并且结合细菌DNA且使其变性从而防止复制以阻断感染。银基抗微生物剂(biocide)也表现出抗腐菌、某些常见霉菌和某些昆虫(由于对昆虫消化道内微生物的干扰)的活性(Dorau，et al.，2004)。

离子化银在约0.1μg/L的水平下认为是一种有效的杀细菌剂，而杀真菌活性则需要大约1.9μg/L的水平(Joyce-Wohrmann andMustedt，1999)。银离子使微生物细胞壁破裂并可通过将代谢无效的化合物结合于细胞通路而损害细胞受体。为了保持抗细菌生长的有效性，银离子必须以有效水平持续释放，以便补偿由于这些结合相互作用引起的有效浓度的减少。另一方面，释放过高浓度的银可危害健康的哺乳动物细胞，因此制造抗微生物涂层时需要考虑释放谱。

银对大多数病原体表现抗微生物活性，且似乎没有关于患者发生过敏反应的报道(Russell and Hugo，1994)。因此，考虑到体内装置潜伏着严重感染的倾向，银基涂层看来将成为在植入式医疗装置表面上使用的候选材料。银/氧化银涂层的应用已包括嵌埋(imbed)有银化合物的水凝胶、使用银盐和抗微生物化合物的湿化学、等离子体汽相沉积的银表面、铸银以及低温应用的银。

遗憾的是，医疗装置和植入物是用于初期细菌粘附和生物膜形成的理想表面。例如，瓣膜和导管在温暖、潮湿、营养丰富的环境中提供坚硬的表面。生物膜一旦形成，则极难消除。相比于处理游离的漂浮或浮游形式细菌所需的量，杀死固定于生物膜内的细菌需要1500倍以上浓度的抗微生物试剂。

最近，耐抗生素细菌的涌现使人们再次将注意力集中在银和氧化银的抗微生物性能上。尽管一些研究提出医疗装置和植入物上的银保护表面可能的确是一种优选的抗感染方法，但仍然需要开发实用且长期有效的涂布方法(Tobler and Wamer，2005)。

大多数医院获得性血流感染与血管内装置如中心静脉导管的使用有关。相比于病房患者，导管相关性血流感染在重症监护病房(ICU)患者中更加频繁地发生。估计在手术ICU中由于血流感染导致的死亡率高达35％。估计ICU获得性血流感染使每个生存者的费用增加了$40,000，其中住院费用增加了$6,000(CDC Publication，2001)。

在开发用于医疗植入物中的抗菌涂层时至少应该考虑两个重要的问题。银基涂层的多发问题是银从所涂布的基底剥落、脱皮或脱落。高水平银离子长期释放可引起局部细胞死亡或坏死。例如，当瓣膜套囊上的银/氧化银涂层似乎妨碍恰当愈合时，该特殊问题导致St.Jude Medical在2001年从市场召回了一批缝进式含银心脏瓣膜套囊。[FDA Enforcement Report 000635，March 29，2000]

即使当医疗装置上银基涂层的粘附性足以避免引起细胞损伤时，抗微生物效应可能较弱和/或仅持续较短时间。例如，医疗植入物易于成为感染灶，因此将从可长期保持活性而对正常细胞无毒性的抗微生物涂层获益。

人们已经在努力制造医疗装置上的医学上可接受的抗微生物涂层。最常采用的涂布工艺是溅射、离子束辅助沉积(IBAD)，以及浸渍工艺。尽管存在其他应用较少的技术，这些商用方法中还没有一种能提供既稳定又能相对较长时间抗微生物的涂层。对这些工艺的缺点进行简单总结。

溅射和IBAD法比较类似，只是IBAD另外采用了提供较密涂层的离子束。在IBAD工艺中，离子朝向抗微生物材料如银靶标而加速。当离子击中靶标时，单个的银原子被“敲落”。银原子与等离子体中的氧反应并定向于基底而沉积。该技术的问题包括控制发生反应形成AgO的百分比(抗微生物活化形式的银)、可量测性(scalability)以及缺乏良好的粘附性(其为人们最关心的问题)。