[发明专利]用于治疗指（趾）甲病的药物组合物

说明书

本发明涉及一种通过施用(涂敷)一种药物组合物来治愈、改 善或预防指(趾)甲病和非指(趾)甲病的方法，其中该药物组合 物包含至少一种对治疗所述疾病是治疗活性的物质。

人指(趾)甲板厚、硬、密实，并且表现为对以能够诱导治疗 作用的量向下渗透到指甲床的药物的阻挡层。指甲材料类似于皮肤 的角质层，来源于表皮，并且主要由硬角蛋白构成，其是高度二硫 化物交联的，并且大约比角质层厚100倍。为了将治疗有意义量的 药物递送到指甲板中并越过指甲板，指甲板对所使用的药物的渗透 性必须通过化学或机械方法加以增强。

美国专利第6,231,875号描述了一种用于局部治疗指甲和皮肤 病的方法。该专利涉及一种酸化组合物以及通过将一种酸化组合物 局部施用于指甲板以增大指甲板的渗透性的方法。美国专利第 5,972,317号描述了一种通过将指甲可透过组合物局部施用于指甲 板来治疗患病指甲的方法，其中该组合物包含一种蛋白水解酶和药 剂。美国专利第5,181,914号描述了一种用于人患病指甲及相邻组 织的药物治疗装置，其包含粘弹性胶垫(gel pad)。

专利申请WO 2004084826描述了一种改善或预防指甲真菌感 染的方法。披露了以适合于日常杀真菌方案的一个涂层型和两个涂 层型形式的组合物实施方案。优选的抗真菌指甲涂层组合物包括有 效杀真菌量的抗真菌剂、渗透增强量的基本上非挥发性的渗透增强 剂、成膜量的亲水聚合物、以及药学上可接受的挥发性载体。该组 合物提供了一种接触易感真菌或真菌感染的指甲的基本上水溶性 杀真菌涂层。

根据WO 0211764，已经发现，指甲病如甲癣可以通过利用激 光在指甲板中形成一个或多个小孔(穿孔)、以及将含抗真菌的组 合物施用于指甲以便确保药物充分渗透到指甲的较深层中并到达 指甲床而被成功治疗。在该专利申请中描述的孔是指穿透80％至 100％指甲板的任何小孔或凹处。根据WO 03068197，不仅指甲病 而且其他疾病例如关节炎可通过利用激光在指甲板中形成一个或 多个小孔以及对该预处理指甲施用一种包含对所述疾病是治疗活 性物质的组合物(其透过指甲并进入血流)而被治疗。

本发明提供一种将治疗活性物质递送至指甲、指甲床或血液用 于它在相邻组织或整个人体中的系统性再分布的改进方法。这种方 法，提供比现有技术方法更高的治疗活性物质穿过指甲的渗透性， 因而导致更高的效力，包括：

a)对指甲施用一种包含治疗活性物质的药物组合物，和

b)利用保护层覆盖该指甲，和

c)在再施用该药物组合物和保护层之前，利用包含治疗活性 物质的溶剂再溶解保护层。

药物组合物可以是液体、半固体、溶液、凝胶、乳膏(霜剂) 或乳剂形式。考虑到药物组合物要用于多种应用，例如每天一次或 两次或者每周一次，在新施用之前，利用包含有与药物组合物中相 同的治疗活性物质或者另一种治疗活性物质的溶剂对保护层进行 再溶解和部分清洗。药物组合物中的溶剂能够溶解保护层。在一种 优选实施方式中，溶剂和药物组合物是相同的。

尽管本发明方法也在未处理指甲上发挥作用，但是最适用于预 处理的指甲，例如带有如WO 0211764中所述利用近红外脉冲激光 钻成的等间隔的部分孔阵列。该孔阵列充当药物组合物的储存地 (仓库)而随后施用的保护层防止药物组合物的挥发性溶剂挥发到 空气中。以这种方式，充当治疗活性物质的赋形剂的溶剂被迫渗透 到指甲的角蛋白组织中。另外，通过施用保护层，使活性物质在孔 上的沉淀最小化，药物组合物被阻止流出孔并且灰尘和微生物例如 细菌被阻止进入这些孔。

在将药物组合物给予至指甲之后，将连续的保护层置于任何处 理的指甲的外表面上。在根据WO 0211764的激光预处理指甲的情 况下，保护层还覆盖孔。对于形成保护层有用的材料的实例包括但 不限于指甲油(nail varnishes)、指甲抛光剂(nail polishes)、指甲 漆(nail lacquers)、成膜溶液或喷雾剂。这样的组合物可以包含与 药物组合物相同的治疗活性物质或者另一种治疗活性物质，或者它 们可以不包含治疗活性物质。优选地，在保护层中包含与药物组合 物中相同的活性物质。

根据本发明，在再施用药物组合物和保护层之前，使用溶剂来 去除已有的保护层。这样的溶剂在指甲板上可具有不同的功能，包 括：

-溶解先前施加的药物组合物和保护层以允许施用新的剂量。