[发明专利]具有改善生物利用度的包含甾族化合物衍生物和聚乙二醇化甘油酯的制剂

说明书

[0001]根据35U.S.C.119(e)，本申请要求美国临时专利申请号 60/721,653的利益。

发明领域

[0002]本发明一般来说涉及包含甾族化合物的组合物，更具体而言 涉及具有有效抗孕(antiprogestational)活性、最小抗糖皮质激素活性和改 善生物利用度的组合物，其包含19-去甲孕酮I的衍生物和聚乙二醇化甘 油酯。本发明也涉及应用该组合物的方法。

发明背景

[0003]过去几十年来为了制备具有抗激素活性的甾族化合物进行 了大量的尝试。这些年来，已经普遍地公认抗孕甾族化合物在人口控制 中应有广泛的适用性，而抗糖皮质激素在治疗例如库欣氏症和其它特征 为可的松内源性过度产生的病症中应有非常的价值。

[0004]为了避孕的目的，具有抗孕活性而没有(或具有最小的)抗糖 皮质激素活性的化合物将是有利的。为了将抗孕活性从抗糖皮质激素活 性中分离，虽然已经对米非司酮的结构进行了大量的修改尝试，但这种 目标尚未完全达到。因此，本领域对新制剂的开发存在需要，所述新制 剂包含具有抗孕活性以及最小抗糖皮质激素活性的甾族化合物。

[0005]美国专利6,861,415和6,900,193，均在此引入作为参考，公 开了具有抗孕活性以及最小抗糖皮质激素活性的新化合物。这些化合物 为甾族化合物衍生物，更具体而言它们是19-去甲孕酮I的结构修饰物， 例如17-α-取代的-11-β-取代的-4-芳基和21-取代的19-去甲孕二烯二酮 (norpregnadienedione)，并且它们是水中溶解性差的化合物。因此，本领 域对新制剂的开发存在需要，所述新制剂包含具有增加溶解度和改善生 物利用度的甾族化合物衍生物。

发明概述

[0006]本发明提供具有有效抗孕活性、最小抗糖皮质激素活性和改 善溶解度的新制剂。

[0007]更具体而言，本发明提供组合物，其包含GELUCIRE和以下 通式I的化合物：

[0008]其中：R¹为官能团，包括但不限于-OCH₃、-SCH₃、-N(CH₃)₂、 -NHCH₃、-NC₄H₈、-NC₅H₁₀、-NC₄H₈O、-CHO、-CH(OH)CH₃、-C(O)CH₃、 -O(CH₂)2N(CH₃)₂、-O(CH₂)2NC₄H₈和-O(CH₂)₂NC₅H₁₀；R²为官能团，包 括但不限于氢、卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、 乙烯基氧基、乙炔基氧基、环丙基氧基等)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙 酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、氨基乙酸基(glycinate)等)、碳酸烷基酯、 环戊基丙酰氧基(cypionyloxy)、S-烷基、-SCN、S-酰基和-OC(O)R₆，其 中R₆为官能团，包括但不限于烷基(例如甲基、乙基等)、烷氧基烷基(例 如-CH₂OCH₃)和烷氧基(-OCH₃)；R³为官能团，包括但不限于烷基(例如 甲基、甲氧基甲基等)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、甲氧基乙 氧基、乙烯基氧基等)、和酰氧基；R⁴为官能团，包括但不限于氢和烷 基；且X为官能团，包括但不限于＝0和＝N-OR⁵，其中R⁵为选自氢和 烷基。

[0009]提供组合物，所述组合物包含通式I的任何化合物和聚乙二 醇化甘油酯，例如不饱和的聚乙二醇化甘油酯、饱和的聚乙二醇化甘油 酯、GELUCIRE 33/01、GELUCIRE 35/10、GELUCIRE 37/02、GELUCIRE 44/14、LABRAFIL和LABRASOL。