[发明专利]苯胺的制备方法

说明书

本发明涉及邻位联环丙烷取代的卤代苯的胺化方法，以及该方法 的中间体。

邻位联环丙烷-取代的伯苯胺，例如2-联环丙烷-2-基-苯胺，是 制备例如描述在例如WO 03/074491中的那些杀菌剂的有价值的中间 体。

一般地说，苯胺可以利用钯催化的交叉耦合反应由卤代苯制备。 这种钯-催化的交叉耦合反应描述在下面的综述性的论文中： Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis， Vol.1，1051-1096，2002；Journal of Organometallic Chemistry， 576，125-146，1999 and Journal of Organometallic Chemistry，653， 69-82，2002。钯催化交叉耦合的基本缺陷是不可能直接制备伯苯胺。

因此，当使用钯催化交叉耦合时，伯苯胺只好由相应的卤代苯在 包括至少两步的合成方法中制备。

使用亚胺作为亲核物质来制备邻位联环丙烷取代的伯苯胺的这种 两步方法描述在WO 03/074491中(参见反应路线1)。

反应路线1：

按照WO 03/074491，式(A)的取代的2-(2-卤代苯基)环丙烷，其 中Hal是溴或碘，R³除了别的以外是未取代或取代的环丙基，在两步 反应中被胺化形成相应的2-(2-氨基苯基)环丙烷(C)。为了此目的， 首先加入二苯甲酮亚胺、叔丁醇钠、三(二亚苄基-丙酮)二钯(Pd₂dba₃) 和消旋的2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-联萘(“BINAP”)。在第二反应 步骤中，得到的亚胺(B)与例如羟胺和乙酸钠反应，形成相应的2-(2- 氨基苯基)二环丙烷(C)。作为其它的钯配体，在WO 03/074491中推荐 了1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(“dppf”)。

该反应过程描述在WO 03/074491中，只用于溴-或碘苯，不是氯 苯。已经发现，描述在WO 03/074491中的反应方法不太适合于将较 小反应性但更经济的2-(2-氯苯基)环丙烷进行高产率的亚胺化。

描述在WO 03/074491中的用于制备伯苯胺的反应方法，不适于大 规模制备邻位联环丙烷取代的伯苯胺，这是因为二苯甲酮亚胺的成本 高。

因此，本发明的问题是提供制备邻位联环丙烷取代的伯苯胺的新 方法，其避免了以上所述已知方法的缺陷，并且使得可以以经济合理 的成本和容易控制的方式、以高产率和优质地制备这些化合物。

本发明相应地涉及一种式I化合物的制备方法：

其中R₁、R₂和R₃各自独立的是氢或C₁-C₄烷基，该方法包括：

a)使式II的化合物，

其中R₁、R₂和R₃如式I所定义，X是溴或氯，与式III的化合物，

其中R₄是氢或C₁-C₄烷基，在碱和催化量的至少一种钯配合物的存 在下进行反应，形成式IV的化合物，

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立的是氢或C₁-C₄烷基；和

b)使用还原剂，将该化合物转化为式I的化合物。

式I的化合物存在各种立体异构形式，其以式I_I、I_II、I_III和I_IV的形式描述：

按照本发明的方法包括制备式I_I、I_II、I_III和I_IV的那些立体异构 形式，其中R₁、R₂和R₃如式I所定义，和制备任一比例的那些立体异 构形式的混合物。