[发明专利]组合物和用携氧表面活性剂乳化全氟化碳的方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及全氟化碳乳剂，更特别地，涉及组合物和用携氧表面活性剂乳化全氟化碳以生成生理上可接受的血管内氧载体的方法。

相关技术的描述

如同在世界范围内，随着看护婴儿的临时工临近退休年龄和外国冲突所导致的不可避免的人员伤亡，使得美国对于血液的需求日益增多。意外事故和烧伤的受害者、癌症患者和其他接受手术与医疗的患者每天也需要大量的血液和血液制品。事实上，每二十名美国人中就有一人在他们生命的某一时刻需要输血。

对于血液惊人和不断的需求以及血液供应供体的严重不足，使得获得生理上可接受的合成血液制品成为了生物医学研究的有价值的目标，特别是在近些年来。全氟化碳是化学惰性的合成分子，其主要由碳和氟原子组成，而且形成了无色液体。由于它们具有物理溶解显著量气体(包括氧气和二氧化碳)的能力，因而使得全氟化碳看起来似乎是血液的合理替代品。然而，尽管具有这样温和(affable)的性能，但全氟化碳是疏水的，由此使得其与水不相混溶。因此，全氟化碳在静脉内使用之前必须进行乳化。

在越战期间，军队致力于开发用于战场用途的基于血红蛋白的血液替代品。在与此相同的时期，辛辛那提儿童医院的Leland Clark博士首先使用全氟化碳作为备选的合成血液制品来开始进行实验。尽管军队在开发临床上可接受的基于血红蛋白的血液替代品方面并没有立即成功，但是由Clark博士、Robert Geyer、Henry Sloviter和他人所进行的前期工作导致日本Green Cross公司生产出了Fluosol DA——其为第一代纯粹的合成氧载体，显示出可行的人用前景。

然而，Fluosol DA的问题在于水相中的全氟化碳乳剂在热力学和动力学方面是固有地不稳定。这种不稳定性要求以冷冻状态来贮存乳剂，并且进一步需要在使用前立即将乳剂与其他辅助溶液混合的既耗时又耗力的过程。此外，在使用Fluosol DA治疗期间，足量的氧供应和交换需要将患者维持在70-100％的氧。

第二代的合成氧载体对Fluosol DA加以改进，其利用了较小的全氟化碳分子链以便更有效地乳化所述全氟化碳，从而允许乳剂中存在较高浓度的活性剂，并由此具有较强的携氧能力。第二代乳剂还比Fluosol DA更为稳定，其能够在4℃贮存几个月而且活性不会显著下降。

尽管具有这些改进，但是由于只有直径约0.16μm或更小的液滴才能被生理系统良好耐受，因而制造和稳定合成氧载体仍存在巨大的技术挑战。此外，基于全氟化碳的乳剂在水中不相混溶，因而其固有地不稳定。诸如蛋黄磷脂和卵磷脂等已知乳化剂还包括外加组分，而所述外加组分危害用作静脉内氧载体的最终产品的稳定性。

因此，存在对组合物和用携氧表面活性剂乳化全氟化碳以生成生理上可接受的人工氧载体的方法的需求。有利地，这样的组合物和方法将产生精细的全氟化碳乳剂，所述乳剂具有小的粒径、全氟化碳与乳剂的水相和全氟化碳相之间增加的亲合力，和增强的携氧能力。本文公开并要求了这样的组合物和方法的权利。

发明内容

本发明是响应当前的技术状态，特别是响应本领域通过当前可获得的、用表面活性剂乳化全氟化碳从而生成生理上可接受的人工氧载体的组合物和方法仍然不能完全解决的问题和需求而开发的。因此，本发明经开发提供了组合物和用携氧表面活性剂乳化全氟化碳的方法，所述组合物和方法克服了以上所讨论的本领域缺点中的多种或全部。

依据本发明某些实施方案的全氟化碳乳剂组合物包括全氟萘烷和在连续的水相中形成所述全氟萘烷的稳定乳剂的氟化的携氧表面活性剂。全氟萘烷可以组合物重量的大约5％到大约85％之间的量提供，而氟化的携氧表面活性剂可以组合物重量的大约5％到大约50％之间的量提供。氟化的携氧表面活性剂可包括6个到12个碳原子的脂肪酸，并且在一些实施方案中，可进行全氟化以便增强其携氧能力。

在一个实施方案中，所述全氟化碳乳剂组合物包括作为氟化的携氧表面活性剂的大豆卵磷脂。在其他实施方案中，所述氟化的携氧表面活性剂可包括磷酯酰胆碱、磷脂酰肌醇和磷脂酰乙醇胺中的一种，其中前述的每一种来源于大豆卵磷脂。

用于制备所述全氟化碳乳剂组合物的方法可包括提供大豆卵磷脂，将脂肪酸根取代至大豆卵磷脂，和氟化脂肪酸根以生成氟化的携氧表面活性剂。然后所述方法可包括在连续的水相内乳化氟化的携氧表面活性剂与全氟萘烷，以便生成生理上可接受的人工氧载体。