[发明专利]组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂

说明书

背景技术

人类和其它哺乳动物中的多种疾病都涉及或者与异常的骨吸收相关。这些疾病包括但不限于骨质疏松症、肾上腺糖皮质激素诱发的骨质疏松症、佩吉特病、异常升高的骨转换、牙周病、牙齿损害、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围溶骨症、骨脆症病、恶性肿瘤的高钙血症或者多发性骨髓瘤。这些疾病中最常见的一种疾病是骨质疏松症，它在绝经后的女性中发生最为频繁。骨质疏松症是一种全身骨骼疾病，其特征在于低骨重量和骨组织微结构退化，同时随之而来的使得骨骼脆性和易遭受骨折性增加。骨质疏松骨折是导致老年人群发病和致死的主要原因。多达50％的女性和三分之一的男性会遭受骨质疏松骨折。大部分老年人群已经具有低骨骼密度并且具有高骨折风险。显著需要预防和治疗骨质疏松症以及其它与骨吸收相关的症状。因为骨质疏松症以及其它与骨骼损害相关的疾病通常都是慢性症状，因此，人们确信适当的疗法一般将需要慢性处理。

组织蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶总科。这些蛋白酶在正常生理学以及病理的结缔组织退化中起作用。组织蛋白酶在细胞内蛋白质降解、代谢转换和改造中起着举足轻重的作用。迄今为止，多种组织蛋白酶已经在多种来源中得到了鉴定和排序。这些组织蛋白酶天然地存在于多种组织中。例如，组织蛋白酶B、C、F、H、L、K、O、S、V、W和Z已经得到了克隆。组织蛋白酶L与正常的溶菌酶蛋白质水解以及若干病态相牵连，包括但不限于黑素瘤转移。组织蛋白酶S与阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化症、慢性阻塞性肺病和某些自身免疫疾病相牵连，包括但不限于青少年发作糖尿病、多发性硬化、慢性天疱疮、Graves’疾病、重症肌无力、全身红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎；与变应性紊乱相牵连，包括但不限于哮喘；以及与外源性免疫反应相牵连，包括但不限于器官移植排斥或者组织移植排斥。升高的组织蛋白酶B水平和酶的重新分配在肿瘤中得到了发现，这表示它在肿瘤发病和转移中起作用。此外，异常的组织蛋白酶B活性与某类疾病状态相牵连，如类风湿性关节炎、骨关节炎、肺孢子虫肺炎、急性胰炎、炎性的气道疾病和骨与关节病症。

哺乳动物组织蛋白酶与引起疾病的寄生虫表达的类木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶相关，所述寄生虫包括原生动物、扁蠕虫、植物线虫和节肢动物家族的寄生虫。这些半胱氨酸蛋白酶在这些有机体的生命周期中起着主要作用。

人类I型胶原，骨中的主要胶原，是组织蛋白酶K的优良底物。参见Kafienah，W等人，1988，Biochem J，331：727-732，其全部内容在此引入作为参考。对组织蛋白酶K使用反义寡核苷酸的体外试验已经显示了降低的体外骨吸收，这可能是由于组织蛋白酶K信使RNA翻译的减少。参见Inui，T.等人，1997，J Biol Chem，272：8109-8112，其全部内容在此引入作为参考。组织蛋白酶K的晶体结构已经得到了解析。参见McGrath，M.E.等人，1997，Nat Struct Biol，4：105-109；Zhao，B.等人，1997，Nat Struct Biol，4：109-11，其全部内容在此引入作为参考。同样，对选择性肽基的组织蛋白酶K抑制剂已经进行了研究。参见Bromme，D.等人，1996，Biochem J，315：85-89；Thompson，S.K.等人，1997，Proc Natl Acad Sci USA，94：14249-14254，其全部内容在此引入作为参考。因此，组织蛋白酶K抑制剂可以降低骨吸收。这些抑制剂对治疗涉及骨吸收的病症将会有用，涉及骨吸收的病症例如骨质疏松症。

本领域所需要的是治疗与组织蛋白酶K活性关联的疾病的治疗剂，所述疾病包括骨质疏松症、肾上腺糖皮质激素诱发的骨质疏松症、佩吉特病、异常疾病、牙齿损害、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围溶骨症、骨脆症病、动脉粥样硬化、肥胖症、青光眼、慢性肺梗塞疾病和癌症，包括转移性骨疾病、恶性肿瘤的高钙血症和多发性骨髓瘤。

发明概述

本发明涉及能够在需要其的哺乳动物中治疗和预防组织蛋白酶依赖症状或者疾病状态的化合物。本发明的一种实施方案通过式I化合物和其药学上可接受的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物进行说明：

发明详述

本发明涉及以下化学式的化合物：

其中R¹是卤代；

R²是卤代；

R³是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、芳基或杂芳基；