[发明专利]评价对治疗性蛋白质的免疫应答的方法和产品

说明书

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2005年4月4日提交的美国临时 申请序号60/668,404的优先权，其全部内容通过参考并入本文。

技术领域

本发明涉及评价患者对治疗剂、尤其是治疗性蛋白质、例如VLA-4结 合抗体(例如那他珠单抗(natalizumab))的免疫应答。

背景技术

生物治疗剂目前可用于治疗疾病和病症比如移植排斥、白血病、乳 癌、关节炎、多发性硬化和克罗恩氏病；并且其它许多基于蛋白质的治 疗正在开发中。可用的生物治疗剂包括AMEVIVE(alefacept)， ZEVALIN(ibritumomab tiuxetan)，ORTHOCLONE(muromonab-CD3)，ENBREL(etanercept)，REOPRO(abciximab， 阿昔单抗)，RITUXAN(rituximab，利妥希玛)，SIMULECT(basiliximab)，REMICADE(infliximab，英夫单抗)，SYNAGIS(帕 利珠单抗(palivizumab))，HERCEPTIN(trastuzumab，司徒曼布)， ZENAPAX(达克珠单抗(daclizumab))，CAMPATH(alemtuzumab)， MYLOTARG(吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin))，HUMIRA(阿 达木单抗(adalimumab))，AVONEX(干扰素β-1a)和TYSABRI(natalizumab，那他珠单抗)。那他珠单抗是一种抗α4β1整联蛋白 (VLA-4)的人源化单克隆抗体。那他珠单抗结合α4β1和α4β7整联蛋白 的α4亚基。那他珠单抗可用于治疗某些炎性疾病和病况，包括多发性硬 化、克罗恩氏病和类风湿性关节炎。

因为针对生物性治疗剂的免疫应答可能有临床后果，所以在生物治 疗剂领域，免疫原性测定的开发和确认具有极大的重要性。

发明内容

本发明提供用于鉴定、监测和/或评价针对治疗剂例如治疗性蛋白质 例如治疗性抗体的免疫应答的方法和组合物。患者产生针对治疗剂(比 如治疗性蛋白质或者治疗性抗体)的任何抗体的事实可能与针对所述治 疗剂的临床反应相关或不相关。本发明的一些方面是部分基于发现未预 料水平的抗体应答，其可以用作检测针对治疗剂的临床显著反应的阈 值。在一些实施方案中，所述阈值水平高于应用有关未接受该治疗剂患 者的统计学分析来预测的阈值水平。临床显著的阈值通常高于在患者中 可检测的最低免疫应答水平。例如，临床显著的阈值水平通常是在阴性 对照水平之上例如在未治疗患者群体的平均治疗前水平之上至少2倍标 准偏差。在一些实施方案中，相比阈值水平基于在还未接受治疗剂的患 者中观测到的免疫应答的5％截断值(例如，平均值之上1.645倍标准 偏差)时所鉴定的情况，本发明方法中所用的较高阈值水平导致较少的 假阳性。根据本发明的某些方面，在患者样品中存在可检测的免疫应答 不具临床意义，除非所述免疫应答至少达到预定的阈值水平。本发明还 提供鉴定针对治疗剂(例如，治疗性蛋白质，例如治疗性抗体)的抗体 应答之临床显著的阈值水平的方法，以及鉴定对治疗剂具有临床显著的 抗体应答的患者的方法。本发明的一部分还提供用来鉴定对象中有临床 意义之抗体的阈值水平。根据本发明的一些方面，针对治疗剂(例如， 那他珠单抗)的免疫应答可能不具临床显著性(例如，可能未显示出与 临床功效降低的显著相关性)，除非该免疫应答的强度达到可以预先确 定的(例如，基于从不同患者组获得的免疫应答)阈值水平。令人惊奇 的是，本文所述的方法不依赖于对从每个患者在治疗前后所获得的样品 进行比较，它们也不依赖于仅鉴定针对治疗剂的可检测免疫应答的存 在。相比而言，本发明的方法涉及检测至少阈值水平的针对治疗剂的免 疫应答，在此所述阈值水平可高于免疫应答的最低可检测水平，并且其 中所述测定的阳性结果具有临床意义，这部分地是因为该测定避免了没 有相关临床意义的假阳性。