[发明专利]酞菁衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物，及其应用

权利要求书

1.式(I)的酞菁衍生物

其中取代基是在酞菁环的1，8(11)，15(18)，22(25)位或在2，9(10)，16(17)，23(24)位。

2.用于制备权利要求1中定义的式(I)酞菁衍生物的方法，包括下列步骤：

i)式(III)氨基醇对式(II)酞腈进行亲核取代，获得式(IV)化合物：

(ii)以氨基氮对步骤i)获得的式(IV)化合物进行还原性甲基化反应，获得式(V)化合物：

iii)将步骤ii)获得的式(V)化合物进行碱催化四聚合反应，并同时以适当锌(II)盐进行金属嵌合，以获得式(VI)的酞菁锌(II)：

iv)以甲基碘处理使步骤iii)获得的式(VI)酞菁的氨基季铵化，获得相应的季铵基取代的且为碘化物形式的式(VII)酞菁：

v)用适当的离子交换树脂处理步骤iv)获得的碘化物形式的式(VII)酞菁，获得相应的氯化物形式的式(I)酞菁：

3.根据权利要求2的方法，其中所述步骤ii)的还原性甲基化反应是在氰基硼氢化钠参与的情况下，通过用30％甲醛水溶液处理溶于乙腈的所述式(II)化合物进行的。

4.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iii)是在温度100和250℃之间进行的。

5.根据权利要求4的方法，其中所述的温度在130和180℃之间。

6.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iii)是在有机溶剂中进行的，并使用选自1，5-二氮杂二环[5.4.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和2-二甲基氨基-乙醇(DMAE)的碱。

7.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iii)是在没有溶剂的情况下进行的，但使用选自1，5-二氮杂二环[5.4.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和2-二甲基氨-乙醇(DMAE)的碱。

8.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iii)是在没有溶剂的情况下以DBU作为碱进行的，而温度为140℃。

9.根据权利要求2的方法，其中步骤iii)获得的式(VI)粗产物，通过以水处理反应混合物被沉淀，过滤或离心悬浮液并用水和甲醇洗涤回收的固体数次。

10.根据权利要求2的方法，在进行步骤iv)之前，进一步包括通过柱色谱法纯化步骤iii)获得的式(VI)中间产物，继之以溶剂再沉淀。

11.根据权利要求10的方法，其中所述的柱色谱法使用硅胶作为固定相，以二氯甲烷和甲醇的混合物作为流动性进行；所述的再沉淀是使用二氯甲烷作为溶剂而正己烷作为沉淀剂进行的。

12.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iv)的甲基化试剂是甲基碘。

13.根据权利要求12的方法，其中所述的甲基碘用量为每个氨基1和20当量之间，使式(VI)产物甲基化。

14.根据权利要求12的方法，其中所述的甲基碘的用量为每个氨基5和11当量之间，使式(VI)产物甲基化。

15.根据权利要求2的方法，其中所述的步骤iv)的甲基化反应，是在选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行的。

16.根据权利要求15的方法，其中所述的溶剂是N-甲基吡咯烷酮。

17.根据权利要求2的方法，其中所述的步骤iv)的甲基化反应，是以用量为每个氨基5至11当量的作为甲基化试剂的甲基碘，并以N-甲基吡咯烷酮作为溶剂进行式(VI)产物的甲基化反应。

18.根据权利要求17的方法，其中，在用相对于N-甲基吡咯烷酮体积2倍量的甲醇稀释N-甲基吡咯烷酮溶液之后，步骤iv)的反应产物是以相对于N-甲基吡咯烷酮体积8倍量的乙醚或异丙醚处理从N-甲基吡咯烷酮溶液中沉淀出。