[发明专利]新颖的二唑衍生物及其医药应用

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的二唑衍生物，发现它们为烟碱性乙酰胆碱受体调节剂。本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗如下各种疾病或障碍：与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或障碍、与平滑肌收缩相关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性相关的疾病或障碍、与炎症相关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用化学物质导致的戒断症状。

背景技术

内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)发挥其生物作用。

烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)为五聚化配体门控离子通道并且广泛分布于中枢(CNS)和周围(PNS)神经系统中。已经在神经组织中鉴定了至少12种亚单位蛋白质，即α2-α10和β2-β4。这些亚单位提供了大量导致各种受体亚型的同数(homomeric)和异数(heteromeric)组合。例如，在脑组织中与烟碱的高度亲和力有关的主要受体具有组成α4β2，而另一种主要的受体群由同聚化α7组成。

几种CNS障碍中nAChRs起重要作用的发现已经引起了对这些膜蛋白和能够调节其功能的配体的关注。以多水平存在的不同亚型已经使得对此受体生理角色的理解复杂化，但同时增加了发现选择性化合物的尝试以便改善对这类受体的药理学表征并且使得其调节剂的可能治疗应用更为安全。

发明概述

本发明致力于提供新颖的烟碱性受体调节剂，这些调节剂用于治疗与烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)相关的疾病或障碍。

本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗如下各种疾病或障碍：与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或障碍、与平滑肌收缩相关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性相关的疾病或障碍、与炎症相关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用化学物质，特别是烟碱导致的戒断症状。

本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中且特别是体内受体成像(神经影像)中的诊断工具或监测试剂，并且它们可以以标记或未标记形式使用。

本发明在其第一个方面中提供了式I的二唑衍生物：

任意的其异构体或任意的异构体混合物、其N-氧化物、前体药物或药学上可接受的加成盐，其中

n为0、1、2或3；

Ar¹表示选自环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基；且

Ar²表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和氨基。

本发明在第二个方面中提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明二唑衍生物或其药学上可接受的加成盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

从另一个方面中看出，本发明涉及本发明的二唑衍生物或其药学上可接受的加成盐在制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病、障碍或病症的药物组合物/药剂中的应用，所述的疾病、障碍或病症对调节胆碱能受体有应答。

本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病、障碍或病症的方法，所述的障碍、疾病或病症对调节胆碱能受体有应答，并且该方法包含对有此需要的这类活的动物体给予这类有效量的本发明二唑衍生物的步骤。

本发明的其它目的对本领域技术人员而言从如下详细描述和实施例中显而易见。

本发明的详细公开

二唑衍生物

本发明在其第一个方面中提供了式I的二唑衍生物：

任意的其异构体或任意的异构体混合物、其N-氧化物、前体药物或药学上可接受的加成盐，其中

n为0、1、2或3；

Ar¹表示选自环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基；且