[发明专利]作为选择性雄激素受体调节剂的氨基苯基衍生物

说明书

相关申请

本申请要求于2005年1月10日提交的第60/642,841号美国临时 申请的权益，本文引入其全部内容作为参考。

领域

本发明涉及化学和医药领域。更具体而言，本发明涉及新颖的化 合物和用于医疗用途和/或调节雄激素受体使用这些化合物的方法。

背景

以下的讨论仅旨在作为背景信息帮助理解本发明；本部分的内容 既不用作也不被认为是本发明的现有技术。

雄激素受体(AR)属于核激素受体的家族。核激素受体定义了配体 激活的转录因子的超家族。该家族成员的特征是具有许多模块化结构 域：锌指DNA结合区域(DBD)，其引发受体与在DNA位点的特异性 应答元件的相互作用，邻近DBD的配体结合区域(LBD)，两个转录活 化区域AF-1和AF-2，其各自分别是非配体依赖和配体依赖的。一旦 配体与受体结合，在LBD内的构象变化，使得AF-2区域更加接近， 允许征集辅激活物。辅激活物在核激素受体和转录机组件之间产生物 理相互作用，建立靶基因的转录调节。

甾族性激素睾酮和更有效的二羟基睾酮(DHT)代表AR内源性配 体。通过该受体的活化，这些“雄性性激素”调节许多生理过程，最显 著的是第一和第二雄性特征。

对血浆睾酮水平降低的临床表现，也称为性腺机能减退，已有广 泛研究。例如，患病儿童显示的症状是完全缺少青春期发育。青春期 的延迟将导致心理问题，其次是身材矮小症和/或获得第二性征的延迟 和骨量的减少。此外，几项流行病学研究证实血浆睾酮水平随着年龄 的增长而逐渐降低。对于六十到七十岁的男性，平均有四分之一显示 有临床的性腺机能减退。在八十多岁的男性中这一情况更加普遍，在 这一年龄组的男性中有50-80％在临床上可确诊为性腺机能减退。血浆 睾酮水平降低还可见于老年妇女。与年龄有关的性腺机能减退与对从 身体表现(肌肉，骨密度损失)到心理问题(心境障碍、认知、性欲减退) 的生活质量的损害相关。这一疾病状态称为“男性绝经期(male  menopause)”或“男性更年期”。

目前的治疗依靠使用睾酮和睾酮类似物的使用。它们是男性青春 期延迟、男性能育性延迟和子宫内膜异位症的治疗选择。由于这类甾 族性激素的强合成代谢作用，其在治疗上可被用于恢复烧伤病人的骨 骼肌群。许多安慰剂对照的临床研究报导了对老年男性的雄性激素激 动剂的治疗效果。特别地，有报导证实睾酮替代疗法在改善许多与年 龄有关的性腺机能减退方面，例如骨密度、合成代谢、性欲、心境障 碍(缺乏活力、健康)和认知的益处。在眼科领域，还可以用睾酮和睾 酮类似物治疗干眼症。更近的研究还突出了睾酮水平的降低和阿尔茨 海默病发病率增加之间的联系。

由于增强首过代谢和肝毒性，因此睾酮和睾酮类似物的口服制剂 是无效的，长效酯类肌内注射剂型构成睾酮替代疗法的基础。然而， 这些制剂引起的血清睾酮水平的大幅波动会导致某些人中令人不满意 的情绪和性功能的变化；由于需要经常注射，该输送方式远不理想。 相反地，皮肤睾酮贴剂显示良好的药物代谢动力学特性，并被证明是 有效的输送方式。尽管如此，睾酮贴剂系统(特别是阴囊贴剂)因为高 皮肤刺激率而受到牵制。最近，睾酮凝胶得到了认可。每日一次在皮 肤上使用足以输送足够量的睾酮剂量的睾酮凝胶，以恢复正常的激素 值并改善性腺机能减退的征兆和症状。然而，在很有效的同时，这种 应用方式产生了足量和一致输送的问题。

然而，甾族AR配体受到不期望的不良副作用的困扰，例如前列 腺增生、痤疮、多毛症、男性化和雄性化。此外，睾酮及其类似物产 生雄性征的特性被认为构成了更高的患前列腺癌的风险。因此，关于 能够调节AR配体的活性的非甾族化合物的调查已经开始，这些化合 物被称为选择性雄激素受体调节剂或SARMs。期望这类化合物通常显 示出比目前的甾族治疗更好的药物代谢动力学特性和特异性谱。特别 地，期望非甾族SARMs没有产生雄性征的特性。第二代SARMs通过 显示正代谢特性而被期望有助于额外的治疗益处并成为抗雄性征产生 的成分。SARMs的另一个期望特征是其显著的生物利用度。

概述

本发明的实施方案是由式(I)或式(II)表示的化合物、其前药、其立 体异构体及其药物可接受的盐：

其中：