[发明专利]4－脱氧异鬼臼毒素衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和药理学技术领域。具体而言，本发明涉及两个系列的4-脱氧异鬼臼毒素的衍生物和其制备方法以及针对这些衍生物对八种肿瘤细胞株如人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)，人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤(P388D1)所进行的肿瘤细胞生长抑制活性筛选。这些衍生物被发现具有较强的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。

背景技术

目前，由于工业发展带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而目前临床所用的细胞毒性抗肿瘤药物的选择性不高，导致对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍使用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于这类药物的研究。

鬼臼毒素(podophyllotoxion)是从盾叶鬼臼Podophyllum peltatum和西藏鬼臼P.emodi等植物中提取分离的一种具有抗肿瘤作用的活性成分。60年代，瑞士山道士公司先后半合成了鬼臼毒素的主体异构体4’-去甲表鬼臼毒素的β-D-葡萄糖衍生物，即依托泊苷(Etoposide，VP16)和特尼泊苷(Teniposide，VM26)。它们现已广泛应用于临床，主要用于治疗肺癌，睾丸癌，卡波西肉瘤等。它们的结构如式(A)所示：

式(A)

其中，当R为α-羟基，R₁为甲基时，表示为鬼臼毒素；当R₁为氢原子，R为β-D-乙叉吡喃葡萄糖苷基或为β-甲叉吡葡糖苷基时分别表示为依托泊甙和替尼泊甙。

尽管上述的两个化合物已经用于临床，但仍存在骨髓抑制，水溶性差等问题而限制了其应用。因此为了克服上述缺点，寻找更为高效低毒的鬼臼毒素类抗肿瘤化合物，我们也对鬼臼毒素进行一些结构改造工作。我们发现人们对此类化合物的结构修饰主要集中在4位α-羟基和内酯环的修饰上，而对A，E环的改造进行的非常少，因此本发明提供了一些对A，E环进行修饰的鬼臼毒素衍生物。根据全世界尤其是中国的常发肿瘤疾病谱及肿瘤细胞的敏感性，我们选择了人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)，人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤(P388D1)共八株肿瘤细胞作为体外细胞毒活性药理评价的指标，对合成出的所有化合物及中间体进行了细胞毒性筛选。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抑制肿瘤细胞生长活性的4-脱氧异鬼臼毒素衍生物。具体而言，本发明提供了一种具有式(1)所示的化合物：

式(1)

其中：