[发明专利]一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及人胰岛素吸入干粉的制备方法，特别是一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法。

(二)背景技术：

糖尿病现已成为全世界的常见病和多发病，在发达国家被列为继心血管疾病及肿瘤之后的第三大疾病。中国目前有近3000万糖尿病患者，糖尿病患病率已经从<3％，迅速跨入3％～10％的中等水平。国际糖尿病联盟公布的调查分析资料显示，到2025年我国20岁-79岁的糖尿病患者将达4600万。

糖尿病主要分为I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病占比约10％，由于病人体内缺乏胰岛素，从发病开始就需使用胰岛素治疗，并且终身使用。II型糖尿病占比约90％，由于病人体内产生的胰岛素相对缺乏，一般需要口服药物刺激体内胰岛素的分泌，但许多病人发展到晚期就必须要像I型病人那样进行胰岛素治疗。人体胰岛素分泌有2种：基础胰岛素，每天持续不断的释放以应付体内肝醣不断的释出；餐時胰岛素，餐後随血糖同步上升，正常人餐后β細胞在3至10分钟释放出胰岛素的第一個波峰，以抑制肝醣輸出并刺激胰岛素的第二波峰釋放，第二波峰在第一波峰結束后約15秒到来，持续約1～2小時，以降低餐后血糖，直至血糖恢復正常為止。

通常胰岛素只能通过皮下或静脉注射给药，需要早、中、晚餐前30分钟注射短效胰岛素，以调控餐后体内血糖变化，睡前再注射一次中长效胰岛素，维持体内基础胰岛素水平。实际上当前的制剂还有不足之处，例如，短效制剂作用速度不夠快，进食后血糖往往偏高；中长效制剂：不如正常的基础胰岛素分泌那样平稳，血液中胰岛素浓度仍有尖峰出现，需要进食防止低血糖发生。此外，糖尿病患者需终生用药，长期注射不仅带来疼痛和不便，而且会使注射部位出现炎症、硬结、过敏等副作用。因此，非注射的生理顺应型胰岛素制剂，就成为患者的梦想和药学研发的追求。

在创新胰岛素给药方式的各种努力中，包括口服、口腔粘膜、鼻腔、眼内、肺部吸入、直肠、透皮等途径，遇到的共同难点是吸收缓慢，药峰浓度低，不适合糖尿病人的临床治疗。但肺部吸入给药最有希望，由于肺部气管树状分支结构具有丰富的毛细血管和肺泡，不但药物从肺底消除的过程十分缓慢，避免类似于胃肠道的破坏作用，减小了药物的首过效应，提高药物的生物利用度，而且胰岛素经肺泡吸收的速度很快，可形成较高的脉冲浓度，符合体内胰岛素的生理释放特征，因而可以在饮食的同时应用，用药更加方便。

肺部吸入给药有气雾剂、喷雾剂和粉雾剂三种剂型。由于胰岛素在水中的化学稳定性较差，在乙醇和含氟抛射剂中不溶解，较难制成液体型气雾剂或喷雾剂。粉雾剂的载药量大，需用水溶性好、刺激性小、生物相容性好的辅料。近二十年来，由于药物粒子设计和粉体工程进展，粉雾剂成为胰岛素新制剂开发的热点，世界各大药业纷纷投入开发。如辉瑞，礼来，诺和诺德等都相继推出进入临床试验的新品。这轮竞争的胜出者是辉瑞，该公司利用Nektar技术开发的人胰岛素吸入干粉Exubera已于2006年1月通过美国FDA和欧盟批准上市。

胰岛素干粉吸入剂的关键在于设计制备粒度分布1-5微米的粉体，使其理化及生物特性达到肺部给药的基本要求。这对传统技术是个巨大挑战，研究表明冻干或喷雾干燥都不是理想的方法，目前公开的专利多采用喷雾干燥法，如中国专利CN1129904A、CN1152867、CN1372973和CN 1507362A所述，胰岛素须溶于缓冲液中，其生物活性在溶液状态下不太稳定，容易粘附于溶器壁上；溶液经喷嘴喷射成液滴，需要经历瞬时高温干燥，容易造成胰岛素降解，降低其生物活性；喷雾干燥工艺相对简单，制备时间很短，但需要较多辅料，导致载药量有限，无法控制晶型，产率较低，残余溶剂含量较高。在Exubera的专利中，采用将胰岛素溶解在生理可接受的缓冲水溶液中，例如pH为约2到9范围的柠檬酸盐，甘露醇及氨基酸缓冲液，溶解的胰岛素的浓度为0.01％重量比至1％重量比，一般为0.1至0.2％。然后将该溶液在常规的喷雾干燥设备中喷雾干燥，最后得到基本上为无定形的微粒产品。

Exubera临床实验自1993年起历经十多年，包括30多项单剂量临床药理研究以及20多项II/III期临床试验。药代动力学研究结果显示Exubera血药浓度达峰时间快于普通胰岛素，起效与速效胰岛素相近，控制血糖作用与快速作用的胰岛素相近。然而Exubera并非最佳配方，因为其中辅料占总质量40％，载药量60％，生物活性在加工中有所损失，生物利用度仅为10％-20％，粉体在泡罩残留过多(25％-45％)，粉体流动性，粘性和表面静电仍有改进余地。

(三)发明内容：