[发明专利]一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法

权利要求书

1.一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法，其特征在于它包括以下步骤：

(1)用酸性溶液把人胰岛素原料稀释成药液；

(2)以适用的超临界流体作为主要制备介质；

(3)准备超临界工艺条件；

(4)采用反萃溶剂和反萃技术设备；

(5)将人胰岛素原料稀释液与反萃溶剂和适用超临界流体的制备介质同时通过反萃技术设备的喷嘴混合，经喷嘴雾化，在超临界工艺条件下进入粒子成型釜，其中反萃溶剂流量0.5-5ml/min，药液流量0.01-0.5ml/min，制备介质流量10-200ml/min；

(6)形成载药量达90％以上，粒径为1～10微米的粉体，即适于肺部吸入的干粉；

(7)制备过程后的残液处理。

2.根据权利要求1所说的一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法，其特征在于所说的步骤(1)中的人胰岛素原料稀释药液所用的酸性溶液，是用有机酸、无机酸配制，典型的如10-100mM的柠檬酸、醋酸、盐酸溶液，人胰岛素在酸性条件下溶解后，制备成浓度为10-80mg/ml药液。

3.根据权利要求1所说的一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法，其特征在于所说的步骤(2)(3)中适用超临界流体的制备介质取二氧化碳，超临界条件取压力8-35MPa，温度35-55℃，二氧化碳流量10-50ml/min。

4.根据权利要求1所说的一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法，其特征在于所说的步骤(4)中的反萃溶剂取乙醇、异丙醇或丙酮。

5.根据权利要求1所说的一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法，其特征在于所说的步骤(5)中的反萃技术设备包括二氧化碳钢瓶1、增压泵2、药液泵3、溶剂泵4、喷嘴5、微粒成型釜6、背压控制器7、残余气液分离釜8、残气排放口9和残液收集器10，以上部件连接顺序是：二氧化碳钢瓶1的输出端连接增压泵2，增压泵2的输出端连接喷嘴5，药液泵3和溶剂泵4连接喷嘴5，喷嘴5通入微粒成型釜6，微粒成型釜6经背压控制器7连接残余气液分离釜8，残余气液分离釜8分别有残气排放口9和通入残液收集器10的残液排放口，其中微粒成型釜和残余气液分离釜都具有可以按照工艺条件调控温度的功能。

6.根据权利要求1所说的一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法，其特征在于所说的步骤(6)中的适于肺部吸入的干粉的产率为70％-80％。

7.根据权利要求1-6所说的一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法，其特征在于：采用乙醇作为反萃溶剂；乙醇流量0.5-5ml/min，药液流量0.01-0.5ml/min；优化的工艺为压力11MPa，温度37℃，二氧化碳流量25ml/min，乙醇流量1.5ml/min，浓度为50mg/ml药液流量0.05ml/min，能够制备粒度1-5微米的粉体，产率80％以上。

8.根据权利要求1-6所说的一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法，其特征在于：采用异丙醇作为反萃溶剂；异丙醇流量0.5-5ml/min，药液流量0.01-0.5ml/min；优化的工艺为压力11MPa，温度37℃，二氧化碳流量35ml/min，异丙醇流量1.0ml/min，浓度为50mg/ml药液流量0.05ml/min，能够制备粒度1-10微米的粉体，产率70％左右。

9.根据权利要求1-6所说的一种利用超临界流体技术制备人胰岛素吸入干粉的方法，其特征在于：采用丙酮作为反萃溶剂；丙酮流量0.5-5ml/min，药液流量0.01-0.5ml/min；优化的工艺为压力11MPa，温度37℃，二氧化碳流量30ml/min，丙酮流量1.5ml/min，浓度为50mg/ml药液流量0.05ml/min，能够制备粒度1-10微米的粉体，产率70％左右。

10.一种利用上述超临界流体技术制备的人胰岛素吸入干粉，其特征在于所制得的人胰岛素吸入于粉90％以上为粒径在1～10微米的无定型粉体，人胰岛素含量大于等于90％，残余溶剂典型值乙醇450ppm，丙酮630ppm，远低于中国药典规定标准；所制备的人胰岛素吸入干粉的效价≥27.5U/mg，高分子蛋白质含量≤0.5％，A21脱氨胰岛素含量≤0.5％，锌含量≤0.7％，干燥失重≤10％，一年室温存放稳定，其效价、高分子蛋白质含量、A21脱氨胰岛素含量、锌含量、干燥失重均与制备之初比较，没有明显改变，仍然达到中国与欧美药典标准。