[发明专利]生物活性组合物

说明书

技术领域

本发明涉及生物活性组合物，特别涉及这样一种生物活性组合物，其对pH敏感，且需要在胃部环境中或通过胃部环境发挥作用，从而有益于人民大众。

背景技术

口服生物活性化合物的例子包括牛初乳(可用于缓解胃肠道疾病的症状)，初乳IgG部分，超免疫牛初乳，超免疫蛋黄物质和其它在国际专利申请PCT/AU03/00348(公布号WO 03/080028)中描述的物质，这些物质整体引作参考。

与pH敏感性生物活性物质相关的应用还存在不少质疑。在不同个体之间以及同一个体一天中的不同时段，其胃部环境变化很大。例如，在深夜或早餐前，没有食物的胃部环境的pH值在1.5-2之间，然而在餐后，胃部环境的pH值可以达到2-5之间，甚至更高。而且，在由于年龄或药物导致的胃分泌物受抑制的个体中，胃部pH值也许在6-7之间。另外，一个人静止的胃液的体积可以在5-40ml之间、甚至更宽的范围内变化。

已经有很多方法被提出，以提高pH敏感性生物活性物质的功效。

以下文献、法案、材料、设备、文章和诸如此类的讨论在本说明书中仅用于为本发明提供背景。其并不暗示或代表任何或所有这些物质形成在本申请的每一项权利要求的优先权日之前的现有技术基础或本申请相关领域中的常识的部分。

林德和迪特里希2001年提交的美国专利(专利号为6569453)，描述了一种对酸不稳定的活性化合物的给药形式，包含质子泵抑制剂，例如奥美拉唑(omeprazole)。该配方没有肠溶层，适合口服给药。该配方可以包括一种固醇，例如胆固醇，其与一种聚合物相结合，该聚合物例如聚乙酸乙烯酯或PVP/乙酸乙烯酯共聚物。该配方的制备是通过将固醇和聚合物溶解于合适的溶剂中，再将酸不稳定的质子泵抑制剂悬浮于其中，最后将获得的悬浮液喷雾干燥。

另一种方法是将酸不稳定活性组分与肠溶性包衣相结合，该包衣可快速溶解于胃部通道之后的肠内的碱性溶液中。该方法在欧洲专利刊物EP-A-0 005 129，EP-A-0 166 287，EP-A-0 174 726和EP-A-0 268 956中被采用。当采用该方法时，活性成分通常被制备成碱性盐的形式，或者与碱性物质配伍。用于制备包衣的物质典型的是具有自由羧基基团的物质，在剂型内部含有碱性成分的情况下，包衣的溶解可以由内而外进行。自由羧基基团可以促进活性成分分解。因此有必要在包衣和核心物质之间设置一个隔离的中间层。林德和迪特里希解决这一问题是通过构建一个基质密封来为抵御苛刻的酸性条件以提供保护。活性组分需制成干燥形式，并与非水溶剂接触。上述特点增加了成本和溶剂的使用，还会导致许多生物活性物质的变性，特别是肽基物质的三级结构的变性。

惠特尔等2000年申请的美国专利(专利号为6312712)，教导了特定药物活性成分的生物利用度可以通过将所述成分与环式糊精结合起来服用的方法来加以提高。该方法的使用受限于与环式糊精具有适当反应，例如形成包合配合物，的活性成分。

奥唐奈1996年申请的美国专利(专利号为5998216)，描述了用于保持存在于体液中的蛋白的完整性的稳定性配方。该稳定性配方中一个重要的成分是一种水溶性高效能缓冲化合物。缓冲能力可以通过测量向缓冲液中加入的强酸或强碱的量所引起的pH的变化来确定。高效能可溶性缓冲化合物包括TRIS，双碱基磷酸盐/单碱基磷酸盐，碳酸氢钠和三乙醇胺。奥唐奈所提到的体液的范围包括血液，唾液，胸膜液，胃液，腹水和滑液。

由于不利的副作用，许多奥唐奈提到的缓冲液不能被用于长程治疗。

吴等1997年申请的美国专利(专利号为5851579)，描述了一种含水的肠溶性包衣组合物，该组合物包含一种碱溶性丙烯酸乳胶聚合物以及一种纤维素聚合物的铵盐或碱盐的水溶液。上述的肠溶性包衣方法已被发现对于很多肽基生物活性物质存在问题。

文德利希等1994年申请美国专利(专利号为6468959)，描述了一种用于多肽，例如胰岛素，的剂型。该剂型包含一种分散于多肽药物中的凝胶或凝胶衍生物基质。凝胶衍生物带有足够的相反净电荷以形成伪凝聚体。这受限于能够与凝胶形成凝聚体或伪凝聚体的生物活性物质，一个倾向于排斥低分子量的生物活性物质的标准。重要的是，凝聚体物质需要能在胃部pH和胃酶的双重不利条件下保护生物活性，这需要有效的优化和测试，也许根本不能实现。