[发明专利]丙烯酸衍生物的过渡金属催化非对称氢化方法和用于非对称过渡金属催化的新催化剂体系

说明书

本发明涉及将丙烯酸衍生物(例如α取代的肉桂酸衍生物)过渡金属催化非对称氢化为相应的手性酸或酯的方法，还涉及用于非对称催化的新催化剂体系，所述催化剂体系具有由手性磷配位体和非手性膦配位体构成的特定配位体体系。

丙烯酸衍生物(例如α取代的肉桂酸衍生物)是药物(例如δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基烷酰胺)制备中的有用中间体，其具有抑制肾素的性质，并可以用作药品中的抗高血压药。

文献中已经描述了用于不饱和化合物的过渡金属催化非对称氢化的催化剂以及方法。

例如，WO 02/02500声称，用均相、非对称的氢化催化剂对α，β-不饱和羧酸进行非对称氢化，这本身是已知的，而且具体的钌和铑催化剂十分有效。所用配体是手性双叔二膦。根据WO 02/02500，采用这些体系可使光学收率高达80％ee。作为这些催化剂的改进，WO 02/02500建议使用具有茂铁基基本结构的二齿配体。

Adv.Synth.Catal.2003，345，p.160-164进一步公开了被称为walphos类配体的基于茂铁基-芳基基本结构的二膦配体，其可用于烯烃和酮的铑或钌催化非对称氢化。例如，为了氢化肉桂酸衍生物，Walphos配体可以与钌或铑源组合使用，例如Ru(甲基烯丙基基)₂COD、[(NBD)₂Rh]BF₄或[(COD)₂Rh]BF₄，其中光学纯度高达95％ee。

特别地，此方法的缺点是，由于walphos配体的合成显然更为复杂，因此其成本高。

WO 02/04466进一步公开了具有单齿配体的催化剂。然而，已发现，该文献中描述的单膦催化剂体系特别是对肉桂酸衍生物活性较低，因此需要较长的氢化时间，并导致对映体过量较差。

WO 2004/035208描述了单磷化合物的混合物作为非对称过渡金属催化的配体体系。从该申请的实施例8可知，与使用手性单磷化合物的混合物时相比，手性亚膦酸盐或亚磷酸盐配体和非手性单磷配体的混合物导致光学纯度方面的结果明显更差。

由于在丙烯酸衍生物的非对称氢化领域对使用改进的催化剂体系的改进方法仍存在很大需求，因此本发明的目的是寻求一种丙烯酸衍生物的过渡金属催化非对称氢化的方法，以及一种新的催化剂体系，所述催化剂体系能够以简单、成本低的方式制备期望化合物，并且所述化合物的光学纯度高于现有技术，高达100％ee，理论收率高达100％。

因此，本发明提供了式(I)的丙烯酸衍生物的过渡金属催化非对称氢化方法，

式中，R1为H或可选取代的C₁-C₂₀烷基、C₅-C₂₀芳基或C₅-C₂₀杂芳基，R2为可选取代的C₁-C₂₀烷基、C₅-C₂₀芳基或C₅-C₂₀杂芳基，R3为H或C₁-C₆烷基，

所述方法包括：在一种或多种H供体的存在下，可选地在溶剂中，用催化剂体系将式(I)的化合物氢化为相应的式(IV)的化合物，

式(IV)中，R1、R2和R3均定义如上，

所述催化剂体系包含选自钌、铑和铱的过渡金属以及式(II)的手性磷配体与式(III)的非手性膦配体的组合，

式(II)中，C_n与两个氧原子和磷原子一起形成可选取代的具有2-6个碳原子的环，R4为可选取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基或者NR5R6，其中R5或R6可以各自独立地为H或可选取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，或者可以与氮原子一起形成环，

式(III)中，R为可选取代的烷基或芳基。

所用底物为式(I)的丙烯酸衍生物，式中R1为H或可选取代的C₁-C₂₀烷基或可选取代的C₅-C₂₀芳基或C₅-C₂₀杂芳基，R2为可选取代的C₁-C₂₀烷基可选取代的C₅-C₂₀芳基或C₅-C₂₀杂芳基。