[发明专利]4－氨基哌啶衍生物

说明书

本发明涉及新型的4-氨基哌啶衍生物，它们的制备以及它们作为药物的应用。

具体而言，本发明涉及式(I)化合物：

其中

R¹选自：

苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、卤素或低级卤代烷基独立地单、双或三取代；

萘基，所述萘基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；

四氢萘基；

C_3-7-环烷基；

-(CHR³)_m-苯基，其中m是1、2或3，并且苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代，并且其中R³独立地选自氢、低级烷基或苯基；

-(CH₂)_n-杂芳基，其中n是1、2或3；

-(CH₂)_n-杂芳基，其中n是1、2、3，并且杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；

-C(O)-CH₂-苯基，其中苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；

-C(O)-CH₂-杂芳基；和

-C(O)-CH₂-杂芳基，其中杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；并且

R²选自：

低级烷基、低级卤代烷基；

苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；

萘基，所述萘基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；

杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；

-COOH；

-C(O)-NR⁴R⁵；其中

R⁴和R⁵是低级烷基，或者与它们所连的氮原子一起形成4-、5-或6-元杂环，该杂环可以含有选自O、N或S的其它杂原子，及其药用盐。

酶二肽基肽酶IV EC.3.4.14.5(EC是国际生物化学协会的“酶委员会”的缩写，该酶以下简写为DPP-IV)参与几种激素活性的调节。具体而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，胰高血糖素样肽1是胰岛素生产和分泌的最有效的刺激剂之一。抑制DPP-IV将加强内源性GLP-1的作用，并且导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，较高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因而降低组织损伤的风险。因此，有人提出DPP-IV抑制剂作为治疗葡萄糖耐量减低和II型糖尿病的候选药物(例如Villhauer，WO98/19998)。其它相关现有技术可以在WO99/38501、DE19616486、DE19834591、WO01/40180、WO01/55105、US6110949、WO00/34241和US6011155中找到。

我们发现了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或葡萄糖耐量减低，以及其中通常被DPP-IV钝化的肽的作用的放大产生治疗益处的其它病症。另外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防肥胖、代谢综合征、β-细胞保护、自身免疫疾病如炎性肠病、轴周性脑炎、毛囊炎和类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎(Colitis Ulcerosa)、克罗恩病(Morbus Crohn)、银屑病、扁平苔癣和/或良性前列腺肥大。本发明的化合物还可以用于预防AIDS(获得性免疫缺陷综合征)或用于预防转移，特别是预防乳腺和前列腺癌向肺部转移。此外，本发明的化合物还可以用作利尿剂并且用于治疗和/或预防高血压。

出乎意料的是，本发明的化合物与本领域已知的其它DPP-IV抑制剂相比表现出改善的治疗和药理学性质，例如在药代动力学和生物利用度方面。