[发明专利]新吡唑衍生物及其作为烟碱乙酰胆碱受体调节剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐，制备它们的方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。本发明尤其涉及烟碱乙酰胆碱受体的正调节剂(positive modulator)，这种正调节剂具有增加烟碱受体激动剂效能的能力。

背景技术

胆碱能受体常常与内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)结合，由此触发离子通道的开启。分别基于毒蕈碱和烟碱的激动剂活性，可将哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体分成毒蕈碱亚型(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体是含有5个亚单位的配体门控性离子通道。已经将nAChR亚单位基因家族的成员，基于它们的氨基酸序列，分成两组；一组含有所谓的β亚单位，第二组含有α亚单位。三种α亚单位，α7、α8和α9当单独表达时已经显示出会形成功能性受体，因此假设它们会形成高低聚的五聚受体(homooligomeric pentameric receptors)。

已经开发了nAChR的变构转换状态模型(allosteric transition statemodel)，其至少涉及休眠状态、激活状态和“脱敏”闭合通道状态，这是受体变得对激动剂不敏感的过程。不同的nAChR配体能够稳定它们优先结合的受体的构象状态。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱分别稳定激活状态和脱敏状态。

烟碱受体的活性变化已经牵涉在许多疾病中。这些疾病中的某些，例如重症肌无力和ADNFLE(常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫)与烟碱传递活性降低有关，原因是受体数目减少或脱敏增加。也已经假定，烟碱受体的减少，可介导例如阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)和精神分裂症(schizophrenia)等疾病中所见到的认知缺陷(cognitive deficits)。

来自烟草的烟碱的作用也受烟碱受体介导，并且由于烟碱的作用是稳定脱敏状态的受体，所以烟碱受体的活性增加会减少对吸烟的成癖。

与nACHrs结合的化合物已经被建议用于治疗大量涉及胆碱能功能降低的疾病，例如阿耳茨海默氏病、认知障碍或注意力障碍(cognitive orattention disorders)、注意力缺陷伴多动症(Attention Deficit HyperactivityDisorder)、焦虑症(anxiety)、抑郁症(depression)、吸烟戒断(smoking cessation)、神经保护(neuroprotection)、精神分裂症、痛觉缺失(analgesia)、图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)和帕金森氏病(Parkinson’s disease)。

但是，用与ACh作用于相同位点的烟碱受体激动剂进行治疗是有问题的，这是因为ACh不仅激活，而且通过包括脱敏和非竞争性阻滞(uncompetitive blockade)的过程阻滞受体活性。而且，延长的激活可能会诱导长期失活。因此，期望能够降低活性以及提高活性的ACh的激动剂

通常在烟碱受体上，特别关注的是在α7-烟碱受体上，脱敏限制了所施用激动剂的作用持续时间。

发明内容

我们已经发现某些化合物能够增加激动剂在烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)上的效能。具有这种作用的化合物是式I的那些化合物：

其中：

A¹和A²独立地选自氢、C_1-6烷基和C_3-8环烷基，或A¹与A²结合为-(CH₂)_jL(CH₂)_k-，其中L为氧、硫、NR⁴或键，j和k各自独立地为1、2或3；

D和E独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基(heterocyclyl)，和